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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/4

Checkpoint-Inhibition: Immune-related adverse events (irAEs) – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

M. Rörden, H.-G. Kopp, Medizinische Universitätsklinik für Onkologie, Hämatologie, Klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen.

Der stetig zunehmende Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren führt zu einem immer besseren Verständnis der spezifischen Nebenwirkungen dieser Therapien, welche aufgrund ihrer immunologischen Natur als “immune-related adverse events (irAEs)” – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen – bezeichnet werden. Das Spektrum dieser irAEs umfasst neben häufig zu beobachtenden Manifestationen – welche insbesondere Haut, Gastrointestinaltrakt und endokrine Organe betreffen – auch seltenere Phänomene, wie Störungen der Hämatopoese oder des ZNS. Wenngleich irAEs schwerwiegend sein können, sind sie durch eine frühzeitige Diagnose sowie die mittlerweile bestehenden Erfahrungen in deren Behandlung meist gut therapierbar und häufig komplett reversibel. Auch die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten, beispielsweise mit autoimmunologischen Erkrankungen, nehmen zu, was eine bessere Risiko-Einschätzung in der Differentialtherapie dieser Patienten ermöglicht. Das Spektrum der irAEs sowie deren Behandlung ist neben aktuellen Daten zur Risiko-Abschätzung in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten Thema dieses Artikels.
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Die Indikationen zum Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren befinden sich seit der Einführung von Ipilimumab im Jahr 2011 (1) aufgrund der bis dahin nicht gesehenen Therapieerfolge bei verschiedensten onkologischen Erkrankungen in stetiger Expansion. Mittlerweile stehen 6 verschiedene Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit 3 Zielstrukturen (CTLA-4, PD-1 und PD-L1) zur Verfügung. Die Einsatzgebiete reichen von soliden bis zu hämatologischen Neoplasien und halten zunehmend Einzug in die Erstlinientherapie. Gemein ist diesen Substanzen, dass sie mit der Immunsynapse – der Schnittstelle von T-Zelle und Antigen-präsentierender Zelle – interagieren und hierbei in den Prozess der „immune surveillance“ durch T-Zellen eingreifen (2). Das immunologische Therapieprinzip bedingt ein eigenes Nebenwirkungsprofil dieser Therapeutika, welches sich grundsätzlich von dem zytostatischer Chemotherapien unterscheidet.

Die Enthemmung der T-Zell-Antwort durch die gezielte Blockade inhibitorischer Moleküle der Immunsynapse kann über inflammatorische Organtoxizitäten zu irAEs führen (2). Wenngleich diese schwerwiegend sein können, sind sie meist gut behandelbar. Essenziell ist hierbei eine frühzeitige Diagnosestellung, welche sich aufgrund der heterogenen Präsentation der unerwünschten Wirkungen im klinischen Alltag als herausfordernd erweisen kann. Häufig betroffene Organe sind die Haut, der Gastrointestinaltrakt und das endokrine System. Die steigende Anzahl an mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten führt dazu, dass auch seltener beobachtete inflammatorische Störungen der Hämatopoese, der Niere oder des ZNS zunehmend im klinischen Alltag relevant sind.

Nachdem in den Zulassungsstudien der Immun-Checkpoint-Inihibitoren meist ein sehr selektioniertes Patientengut untersucht wurde (3-9), nehmen auch die Erfahrungen im Einsatz bei Patienten mit komplizierenden Komorbiditäten, beispielsweise vorbestehenden Autoimmunerkrankungen, stetig zu. Dies ermöglicht eine bessere Risiko-Abschätzung für die Differentialtherapie bei diesen Patienten. Im Folgenden werden irAEs der Immun-Checkpoint-Blockade und Empfehlungen zur Behandlung dieser dargestellt sowie ein Überblick über aktuelle Daten zum Einsatz bei Patienten mit komplizierenden Komorbiditäten gegeben.

Die Latenzzeit bis zum Auftreten von irAEs nach Einleitung einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist sehr variabel. Während für die Therapie mit CTLA-4-Inhibitoren eine deutliche Assoziation von zeitlichem Auftreten der Toxizitäten zum betroffenen Organ besteht (10), ist dies bei PD-1/PD-L1-Inhibitoren weniger zu beobachten (11). Die frühesten irAEs sind ab 2 Wochen nach Therapieeinleitung zu erwarten und betreffen meist die Haut, während sich die meisten Toxizitäten doch erst mehrere Monate nach Therapiebeginn manifestieren (2).


Dermatologische irAEs

Hautveränderungen wie Exantheme, Pruritus oder eine Mukositis stellen die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Immuntherapie dar. Schweregrad-unabhängig betreffen diese 30-40% der Patienten unter einer PD-1/PD-L1-gerichteten Therapie, nochmals höhere Inzidenzen zeigen sich unter einer Anti-CTLA-4-Therapie (2-9). Typisch sind makulopapulöse, gelegentlich juckende Exantheme an Stamm und Extremitäten (12). Bei milden Manifestationen (weniger als 30% der Körperoberfläche betroffen) genügt meist eine symptomatische Therapie mit topischen Steroiden, sowie – im Falle von Juckreiz – oralen Antihistaminika. Die Immuntherapie kann hierbei i.d.R. fortgesetzt werden (13-15). Auch eine Mukositis kann i.d.R. allein topisch behandelt werden (13-15). In den seltenen Fällen schwerer kutaner Manifestationen (Common Terminology Criteria For Adverse Events CTCAE Grad 3-4, d.h. mehr als 30% der Körperoberfläche betroffen) sollte eine systemische Steroidtherapie eingeleitet und die Immuntherapie pausiert werden. Eine Therapie-Fortsetzung ist nach Abklingen der unerwünschten Wirkung (auf ≤ CTCAE Grad 1) und dem Ausschleichen der Steroidtherapie über mindestens einen Monat möglich. Bei besonders schweren Verläufen, vor allem bei Blasen-bildenden Hauterkrankungen, ist eine Beendigung der Immuntherapie zu evaluieren (11-17). Eine weitere, häufige kutane irAE stellt die Vitiligo (als Ausdruck einer gegen Melanozyten gerichteten Autoimmunreaktion) dar (18), die i.d.R. nicht behandlungsbedürftig ist.


Gastrointestinale irAEs

Diarrhoen stellen das häufigste irAE des Gastrointestinaltrakts dar (19). Erneut ist die Inzidenz schwerwiegender Manifestationen (CTCAE Grad 3-4) unter einer CTLA-4-gerichteten Therapie signifikant höher als unter PD-1/PD-L1-Blockade (bis 10% vs. 1-2%) (2-9). Komplikationen schwerster Verlaufsformen können intestinale Perforationen sowie eine Peritonitis und damit potenziell lebensbedrohliche Ereignisse sein (16). Während bei milden Formen meist eine symptomatische Therapie zur Senkung der Stuhlfrequenz und die Sicherung einer ausreichenden Hydrierung genügt, kann bei anhaltenden oder ausgeprägten Beschwerden eine Steroidtherapie notwendig sein (13-15, 20).

In diesen Fällen sollte eine Pausierung der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erfolgen und diese erst nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden. Diarrhoen, die mit Blut-Beimengungen einhergehen, bedürfen – ebenso wie schwere Manifestationen (CTCAE Grad 3-4) – einer systemischen Steroidtherapie. Die Immuntherapie sollte auch in diesen Fällen ausgesetzt werden und nur bei geeigneten Patienten wieder aufgenommen werden (13-16). Vor der Einleitung einer Steroidtherapie sollte eine Diagnostik zum Ausschluss von Differentialdiagnosen, beispielsweise gastrointestinalen Infektionen, erfolgen. Bei Patienten mit steroidrefraktären Verläufen empfehlen mehrere Autoren eine an den Prinzipien der Morbus Crohn-Therapie orientierte Behandlung. Hierbei kann unter anderem der TNF-alpha-Antagonist Infliximab zur Eskalation der immunsuppressiven Therapie zum Einsatz kommen (14, 21).
 
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