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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/2

Checkpoint-Inhibition: Immune-related adverse events (irAEs) – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

M. Rörden, H.-G. Kopp, Medizinische Universitätsklinik für Onkologie, Hämatologie, Klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen.

Der stetig zunehmende Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren führt zu einem immer besseren Verständnis der spezifischen Nebenwirkungen dieser Therapien, welche aufgrund ihrer immunologischen Natur als “immune-related adverse events (irAEs)” – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen – bezeichnet werden. Das Spektrum dieser irAEs umfasst neben häufig zu beobachtenden Manifestationen – welche insbesondere Haut, Gastrointestinaltrakt und endokrine Organe betreffen – auch seltenere Phänomene, wie Störungen der Hämatopoese oder des ZNS. Wenngleich irAEs schwerwiegend sein können, sind sie durch eine frühzeitige Diagnose sowie die mittlerweile bestehenden Erfahrungen in deren Behandlung meist gut therapierbar und häufig komplett reversibel. Auch die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten, beispielsweise mit autoimmunologischen Erkrankungen, nehmen zu, was eine bessere Risiko-Einschätzung in der Differentialtherapie dieser Patienten ermöglicht. Das Spektrum der irAEs sowie deren Behandlung ist neben aktuellen Daten zur Risiko-Abschätzung in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten Thema dieses Artikels.
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Die Indikationen zum Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren befinden sich seit der Einführung von Ipilimumab im Jahr 2011 (1) aufgrund der bis dahin nicht gesehenen Therapieerfolge bei verschiedensten onkologischen Erkrankungen in stetiger Expansion. Mittlerweile stehen 6 verschiedene Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit 3 Zielstrukturen (CTLA-4, PD-1 und PD-L1) zur Verfügung. Die Einsatzgebiete reichen von soliden bis zu hämatologischen Neoplasien und halten zunehmend Einzug in die Erstlinientherapie. Gemein ist diesen Substanzen, dass sie mit der Immunsynapse – der Schnittstelle von T-Zelle und Antigen-präsentierender Zelle – interagieren und hierbei in den Prozess der „immune surveillance“ durch T-Zellen eingreifen (2). Das immunologische Therapieprinzip bedingt ein eigenes Nebenwirkungsprofil dieser Therapeutika, welches sich grundsätzlich von dem zytostatischer Chemotherapien unterscheidet.

Die Enthemmung der T-Zell-Antwort durch die gezielte Blockade inhibitorischer Moleküle der Immunsynapse kann über inflammatorische Organtoxizitäten zu irAEs führen (2). Wenngleich diese schwerwiegend sein können, sind sie meist gut behandelbar. Essenziell ist hierbei eine frühzeitige Diagnosestellung, welche sich aufgrund der heterogenen Präsentation der unerwünschten Wirkungen im klinischen Alltag als herausfordernd erweisen kann. Häufig betroffene Organe sind die Haut, der Gastrointestinaltrakt und das endokrine System. Die steigende Anzahl an mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten führt dazu, dass auch seltener beobachtete inflammatorische Störungen der Hämatopoese, der Niere oder des ZNS zunehmend im klinischen Alltag relevant sind.

Nachdem in den Zulassungsstudien der Immun-Checkpoint-Inihibitoren meist ein sehr selektioniertes Patientengut untersucht wurde (3-9), nehmen auch die Erfahrungen im Einsatz bei Patienten mit komplizierenden Komorbiditäten, beispielsweise vorbestehenden Autoimmunerkrankungen, stetig zu. Dies ermöglicht eine bessere Risiko-Abschätzung für die Differentialtherapie bei diesen Patienten. Im Folgenden werden irAEs der Immun-Checkpoint-Blockade und Empfehlungen zur Behandlung dieser dargestellt sowie ein Überblick über aktuelle Daten zum Einsatz bei Patienten mit komplizierenden Komorbiditäten gegeben.

Die Latenzzeit bis zum Auftreten von irAEs nach Einleitung einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist sehr variabel. Während für die Therapie mit CTLA-4-Inhibitoren eine deutliche Assoziation von zeitlichem Auftreten der Toxizitäten zum betroffenen Organ besteht (10), ist dies bei PD-1/PD-L1-Inhibitoren weniger zu beobachten (11). Die frühesten irAEs sind ab 2 Wochen nach Therapieeinleitung zu erwarten und betreffen meist die Haut, während sich die meisten Toxizitäten doch erst mehrere Monate nach Therapiebeginn manifestieren (2).


Dermatologische irAEs

Hautveränderungen wie Exantheme, Pruritus oder eine Mukositis stellen die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Immuntherapie dar. Schweregrad-unabhängig betreffen diese 30-40% der Patienten unter einer PD-1/PD-L1-gerichteten Therapie, nochmals höhere Inzidenzen zeigen sich unter einer Anti-CTLA-4-Therapie (2-9). Typisch sind makulopapulöse, gelegentlich juckende Exantheme an Stamm und Extremitäten (12). Bei milden Manifestationen (weniger als 30% der Körperoberfläche betroffen) genügt meist eine symptomatische Therapie mit topischen Steroiden, sowie – im Falle von Juckreiz – oralen Antihistaminika. Die Immuntherapie kann hierbei i.d.R. fortgesetzt werden (13-15). Auch eine Mukositis kann i.d.R. allein topisch behandelt werden (13-15). In den seltenen Fällen schwerer kutaner Manifestationen (Common Terminology Criteria For Adverse Events CTCAE Grad 3-4, d.h. mehr als 30% der Körperoberfläche betroffen) sollte eine systemische Steroidtherapie eingeleitet und die Immuntherapie pausiert werden. Eine Therapie-Fortsetzung ist nach Abklingen der unerwünschten Wirkung (auf ≤ CTCAE Grad 1) und dem Ausschleichen der Steroidtherapie über mindestens einen Monat möglich. Bei besonders schweren Verläufen, vor allem bei Blasen-bildenden Hauterkrankungen, ist eine Beendigung der Immuntherapie zu evaluieren (11-17). Eine weitere, häufige kutane irAE stellt die Vitiligo (als Ausdruck einer gegen Melanozyten gerichteten Autoimmunreaktion) dar (18), die i.d.R. nicht behandlungsbedürftig ist.


Gastrointestinale irAEs

Diarrhoen stellen das häufigste irAE des Gastrointestinaltrakts dar (19). Erneut ist die Inzidenz schwerwiegender Manifestationen (CTCAE Grad 3-4) unter einer CTLA-4-gerichteten Therapie signifikant höher als unter PD-1/PD-L1-Blockade (bis 10% vs. 1-2%) (2-9). Komplikationen schwerster Verlaufsformen können intestinale Perforationen sowie eine Peritonitis und damit potenziell lebensbedrohliche Ereignisse sein (16). Während bei milden Formen meist eine symptomatische Therapie zur Senkung der Stuhlfrequenz und die Sicherung einer ausreichenden Hydrierung genügt, kann bei anhaltenden oder ausgeprägten Beschwerden eine Steroidtherapie notwendig sein (13-15, 20).

In diesen Fällen sollte eine Pausierung der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erfolgen und diese erst nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden. Diarrhoen, die mit Blut-Beimengungen einhergehen, bedürfen – ebenso wie schwere Manifestationen (CTCAE Grad 3-4) – einer systemischen Steroidtherapie. Die Immuntherapie sollte auch in diesen Fällen ausgesetzt werden und nur bei geeigneten Patienten wieder aufgenommen werden (13-16). Vor der Einleitung einer Steroidtherapie sollte eine Diagnostik zum Ausschluss von Differentialdiagnosen, beispielsweise gastrointestinalen Infektionen, erfolgen. Bei Patienten mit steroidrefraktären Verläufen empfehlen mehrere Autoren eine an den Prinzipien der Morbus Crohn-Therapie orientierte Behandlung. Hierbei kann unter anderem der TNF-alpha-Antagonist Infliximab zur Eskalation der immunsuppressiven Therapie zum Einsatz kommen (14, 21).


Endokrinopathien

Entzündliche Affektionen der Hypophyse, Schilddrüse und Nebennieren sind Grundlage der unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu beobachtenden Endokrinopathien. Hypophysitiden und Thyreoiditiden treten bei bis zu 10% der Patienten auf und stellen die häufigsten Endokrinopathien dar (2-9, 22). Die Diagnose einer Hypophysitis beruht auf der klinischen Symptomatik und wird durch die laborchemische Untersuchung der beteiligten Hormonachsen (Bestimmung der Serumspiegel von TSH, ACTH, GH, Cortisol, Prolaktin sowie LH/FSH bzw. Testosteron) unterstützt (16). Darüber hinaus kann eine bildgebende Diagnostik, in welcher das Organ vergrößert und verstärkt kontrastmittelaffin zur Darstellung kommen kann, zur Diagnosestellung bei den oft unspezifischen Symptomen beitragen. Bei einer ausgeprägten Ödembildung können durch den raumfordernden Effekt zusätzliche Symptome wie Sehstörungen oder Kopfschmerzen auftreten (23). Die optimale Behandlung einer immunvermittelten Hypophysitis ist Gegenstand fortbestehender Diskussionen. In Abwesenheit von Sehstörungen und Kopfschmerzen wird aktuell eine alleinige Hormonersatztherapie gegenüber einer hochdosierten Steroidtherapie präferiert (23, 24).

Sowohl bei Auftreten einer Adrenalitis mit konsekutiver Nebennierenrinden-Insuffizienz als auch bei einer sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz im Rahmen einer Hypophysitis sollte eine Hormonersatztherapie eingeleitet und den Patienten ein Notfallausweis ausgestellt werden (25). Bei einer Hypophysitis oder Adrenalitis höheren Schweregrades (CTCAE Grad 2-4) wird eine Beendigung der Immuntherapie empfohlen (13-15).

Hypothyreosen treten häufiger auf als Hyperthyreosen, wobei die Unterscheidung einer primären von einer sekundären Hypothyreose (beispielsweise im Rahmen einer Hypophysitis) wichtig ist. Eine immunvermittelte Hypothyreose wird mittels Hormonersatztherapie behandelt, eine Beendigung der Immuntherapie ist bei leichten bis mittelschweren Verläufen (CTCAE Grad 1-3) nicht notwendig. Gegebenenfalls kann diese bis zur Einstellung der Hormonersatztherapie aufgeschoben werden. Hyperthyreosen werden bei Bedarf thyreostatisch behandelt, auch hier kann die Immuntherapie i.d.R. fortgesetzt werden (13-15). Auch die Entstehung eines Typ-I-Diabetes wurde unter einer Immun-Checkpoint-Blockade beschrieben (2, 26). Abhängig vom Schweregrad der hierbei zu beobachtenden Hyperglykämien sollte die Immuntherapie bis zur Stoffwechselkontrolle pausiert oder in schwersten Fällen gar beendet werden (13-15).


Pulmonale irAEs

Unter einer Immun-Checkpoint-Blockade treten bei 5-7% der Patienten mit Bronchialkarzinomen (und damit signifikant häufiger als bei Patienten mit anderen Tumorerkrankungen) Pneumonitiden auf (2-9, 27, 28). Eine vorangegangene, pulmonale Radiatio stellt einen additiven Risikofaktor für die Entwicklung einer Pneumonitis dar (28). Die Schweregrade einer Pneumonitis reichen von lediglich radiologisch fassbaren, asymptomatischen Manifestationen (CTCAE Grad 1) bis hin zu ausgeprägten, entzündlichen Infiltraten mit konsekutiver respiratorischer Insuffizienz. Aufgrund der Gefahr schwerer Verläufe sollte bereits bei asymptomatischen Patienten eine Pausierung der Therapie diskutiert werden. Engmaschige Verlaufsbildgebungen sollen helfen, eine Progredienz der Veränderungen frühzeitig zu erfassen. Ab mittelschweren Manifestationen (≥ CTCAE Grad 2) wird mit systemischen Steroiden behandelt, die Immuntherapie sollte in diesen Fällen pausiert werden. Nach Abklingen der Beschwerdesymptomatik sollte die Steroidmedikation über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Patienten mit schweren Pneumonitiden sollten stationär behandelt werden, die Immuntherapie sollte bei diesen Patienten (ab CTCAE Grad 3 und/oder bei rezidivierenden Ereignissen) abgesetzt werden. Bei steroidrefraktären Verläufen kann der Einsatz von TNF-alpha-Antagonisten wie Infliximab oder anderen Immunsuppressiva, z.B. Mycophenolat, notwendig werden (13-15).


Hepatische irAEs

Hepatische irAEs sind unter einer Immun-Checkpoint-Blockade bei 2-9% der Patienten zu beobachten (2-9, 29). Während die Therapie bei Auftreten geringgradiger Veränderungen unter engmaschiger Laborkontrolle fortgesetzt werden kann, sollte diese bei Auftreten höhergradiger Nebenwirkungen (≥ CTCAE Grad 2) pausiert und eine Steroidtherapie eingeleitet werden. Bei schweren Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3-4) sollte die Immuntherapie abgebrochen und die Leberwerte unter der eingeleiteten Steroidtherapie täglich kontrolliert werden. Patienten, bei denen hierunter innerhalb weniger Tage kein Abfall der Leberenzyme zu verzeichnen ist, sollten mit dem TNF-alpha-Antagonisten Etanercept oder mit Mycophenolat behandelt werden (13-15).


Systemische irAEs

Neben den seltenen Infusionsreaktionen stellt die Fatigue die relevanteste systemische irAE der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie dar. Diese tritt unter einer CTLA-4-gerichteten Therapie bei bis zu 40% (9, 17, 30), unter PD-1/PD-L1-Blockade bei etwa 20% der Patienten auf (2-8). Die Fatigue ist meist milde ausgeprägt und nicht behandlungsbedürftig, sodass bei Vorliegen einer ausgeprägten Symptomatik eine Diagnostik zum Ausschluss von Differentialdiagnosen – insbesondere Endokrinopathien – erfolgen sollte.


Seltene irAEs

Immunvermittelte Nebenwirkungen können auch an seltener betroffenen Organsystemen relevant sein. Am Auge äußern sich diese als Episkleritis, Uveitis oder Konjunktivitis (31), eine Behandlung mit topischen Steroiden ist hier meist ausreichend. Nierenfunktionsverschlechterungen sind meist Ausdruck einer interstitiellen Nephritis, können jedoch auch durch entzündliche Affektionen der Glomerula oder eine thrombotische Mikroangiopathie bedingt sein (2). Schwerere Funktionsbeeinträchtigungen (≥ CTCAE Grad 2, entsprechend einem Anstieg des Kreatinins über das 1,5-Fache des oberen Normwertes) bedürfen einer Steroidtherapie und einer Pausierung der Immuntherapie. Bei wiederholtem Auftreten höhergradiger Toxizitäten oder einer CTCAE Grad 4-Toxizität sollte diese nicht wieder aufgenommen werden (13-15). Neurologische Störungen können das zentrale und periphere Nervensystem sowie postsynaptische Rezeptoren betreffen (2). Die Manifestationen reichen hierbei von Neuropathien über das Guillain Barré-Syndrom*, bis hin zum Auftreten von Enzephalopathien (32). Auch das hämatopoetische System kann Ziel autoimmunologischer Fehlregulationen unter einer Immun-Checkpoint-Blockade sein. Hier wurde das Auftreten autoimmunhämolytischer Anämien (33), Immunthrombozytopenien (34), Immunneutropenien (35) und erworbener (Hemmkörper-) Hämophilien (36) beschrieben.


* Nachlese unter www.journalmed.de – Lesen Sie dazu auch: „Guillain Barré-Syndrom: Pathogenese, Diagnostik und Therapie“ von PD Dr. med. Tim Hagenacker, Essen unter www.journalmed.de/schwerpunkte/anzeigen/50009
 
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