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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. November 2014

ESMO 2014

Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab zeigt breite Antitumorwirkung

Die Tumor-vermittelte Immunsuppression ist eine Gemeinsamkeit aller Tumoren. Daher ist eine Wirksamkeit der zielgerichteten Immuntherapie bei vielen Tumortypen zu erwarten. Die Anti-PD-1-Therapie mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Pembrolizumab hat inzwischen eine klinische Aktivität beim Melanom, beim kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und Kopf-Hals-Tumoren zeigen können. Eine Antitumorwirkung besteht auch beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom und beim Magenkarzinom nach den Ergebnissen aus Kohorten der laufenden Phase-1b-Studie KEYNOTE-012, die erstmals auf dem ESMO vorgestellt wurden.

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Die Immuntherapie mit den sog. Checkpoint-Inhibitoren ist ein sich schnell entwickelndes Gebiet, erkennbar an den vielen klinischen und präklinischen Studien. Der Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab, der CTLA-4 blockiert, wurde zuerst entdeckt. Am aktivsten ist das CTLA-4-Signaling während der Initiation der Immunantwort. Die andere Klasse der Checkpoint-Inhibitoren, die Anti-PD-1-Antikörper, verhindern in einer späteren Phase die Interaktion zwischen T-Zelle und Tumorzelle. Pembrolizumab (MK-3475) ist solch ein anti-PD-1-Antikörper und blockiert die beiden Liganden PD-L1 und PD-L2 auf der Tumorzelle. Tumoren, die auf eine PD-1-Blockade ansprechen, zeigen in der Regel ein höheres Ansprechen, wenn eine Expression des Liganden PD-L1 nachweisbar ist. Doch ein klinischer Benefit kann auch ohne PD-L1-Expression beobachtet werden, auf der anderen Seite sind hohe Level an PD-L1 keine Garantie für ein Ansprechen, erklärte Dr. Tanguy Seiwert, Chicago, USA. Pankreastumoren beispielsweise können hohe Level an PD-L1 exprimieren, würden in der Regel aber nicht auf eine PD-1-Therapie ansprechen.

Vielversprechende Daten zur Checkpoint-Blockade mit Pembrolizumab liegen nun auch für das fortgeschrittene Urothelkarzinom vor, einer Krebsart, für die es sonst wenige therapeutische Optionen gibt. Prof. Elisabeth Plimack, Philadelphia, USA, präsentierte auf dem ESMO erstmals die Ergebnisse einer Patientenkohorte der laufenden Phase-1b-Studie KEYNOTE-012, die an fortgeschrittenem Blasenkrebs litten und mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die Tumoren wurden als PD-L1-positiv eingestuft, wenn mindestens 1% der Tumorzellen den PD-L1-Marker exprimierten (1). Patienten, deren Tumoren als PD-L1-positiv eingestuft wurden, erhielten alle 2 Wochen eine Monotherapie mit 10 mg/kg Pembrolizumab. Gemessen mittels RECISTv1.1 lag das Gesamtansprechen bei 24% (n=7/29, 95%-KI 10,3-43,5) mit einer Rate an Komplettremissionen von 10% (3/29). Zum Zeitpunkt der Auswertung lag die Dauer des Ansprechens bei 16+ und 40+ Wochen. Nach 6 Monaten lebten 58% der Patienten bei einem medianen Überleben von 9,3 Monaten (95%-KI 3,6-NR). Eine Tumorschrumpfung wurde bei 64% der Patienten nachgewiesen. Die Analyse zur Korrelation der PD-L1-Expression mit dem klinischen Ergebnis ist noch nicht abgeschlossen.

Erste Ergebnisse wurden auch aus weiteren Kohorten der KEYNOTE-012-Studie präsentiert (2): Positive Daten liegen inzwischen auch vor für Patienten mit PD-L1-positivem Magenkarzinom (n=39) mit einer Gesamtansprechrate von 31% und einer Krankheitskontrollrate von 43%. Als ebenfalls ermutigend bezeichnete Prof. Seiwert die frühen Überlebensdaten bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren. Das Ansprechen korrelierte mit der PD-L1-Expression. Eine Wirksamkeit zeigte sich sowohl bei Patienten mit HPV-negativen als auch HPV-positiven Tumoren, wobei Patienten mit HPV-positiven Tumoren bessere Ergebnisse erzielten. Das mediane Gesamtüberleben für die gesamte Gruppe lag bei 12,6 Wochen und es war bei Patienten mit HPV-positiven Tumoren zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

MSD-Satellitensymposium: "The Future of Oncology: Mobilizing the Body´s Immune System to Fight Tumors." 28.09.14


Literaturhinweise:
(1) ESMO 2014 Abstract #LBA23
(2) ESMO 2014 Abstract #LBA31

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