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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Juni 2012

Sarkome bei Kindern und jungen Erwachsenen

Cellular Engineering in der Immuntherapie

U. Thiel, G. H. S. Richter, I. Teichert-von Lüttichau, A. Wawer, S. E. G. Burdach, München.

Knochen- und Weichteilsarkome repräsentieren etwa 11% der bösartigen Tumoren im Kindes- und Jugendalter (Inzidenz 13/100.000 < 15 Jahre) (1). Moderne Therapiestrategien kombinieren Chirurgie, Chemo- und Strahlentherapie und konnten die Heilungschancen dieser Tumoren in den letzten Jahrzehnten deutlich steigern. Dennoch ist die Prognose für einzelne Untergruppen von Patienten mit metastasierter Erkrankung weiterhin ungünstig (2-6). Das rezidivfreie Überleben von Patienten mit lokalisierten Sarkomen wurde durch die Kombination von Polychemotherapie mit Operation und Bestrahlung ermöglicht (7). Patienten mit multiplen Knochenmetastasen haben jedoch weiterhin eine schlechte Prognose (8-12). Neben der systemischen haben Sarkome auch eine lokale Komponente. Die Voraussetzungen einer adäquaten Lokaltherapie sind z.B. für den Ewing-Tumor (ET) gut definiert (2, 13), erscheinen aber bei fortgeschrittenem Knochenbefall vielfach nicht konsequent anwendbar. Klassischerweise wird die autologe Stammzelltransplantation zur Toxizitätsbegrenzung bei Eskalation der Chemotherapie eingesetzt (14). Wir haben in der Vergangenheit beim ET mit ausgedehntem Knochenbefall auch die autologe Stammzelltransplantation bei Eskalation der Radiotherapie erfolgreich angewandt (2). Darüber hinaus kann in dieser Situation zur Behandlung der systemischen Erkrankungskomponente auch eine allogene Transplantation (6, 12) zum Einsatz kommen mit der Hoffnung, bei zumindest einigen Hochrisikopatienten (15, 16) einen immunologisch bedingten Graft-versus-Tumor-Effekt zu erzielen und das rezidivfreie Überleben zu verbessern.

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Sarkom-Diagnostik am Beispiel des Ewing-Tumors

ET gehören zur Gruppe hochmaligner klein-rund-zelliger Tumoren, welche Merkmale neuro-ektodermaler Differenzierung aufweisen. Sie treten primär ossär und vorwiegend in Becken, Femur, Tibia und Fibula auf (Abb. 1), aber vereinzelt auch im Weichteilgewebe. Der ET ist der zweithäufigste Knochentumor bei Kindern nach dem Osteosarkom. Die Inzidenz beträgt 3,3/1.000.000 im Alter < 15 Jahre. Zusätzlich treten 20% der ET im Alter > 18 Jahre auf. Die direkte altersstandardisierte Rate (DASR) über die gesamte Lebenszeit beträgt 1,2/1.000.000 (1).

Abb. 1: Knochenszintigramm eines Patienten mit metastasiertem Ewing-Tumor.

 

ET sind durch ews/ets-Translokationen und ein hohes Metastasierungspotenzial charakterisiert (17). Obwohl ca. 70% der Patienten mit lokalisierter Erkrankung dauerhaft geheilt werden können, ist die Prognose bei Patienten mit multifokalen Primärtumoren bzw. frühen oder multifokalen Rezidiven schlecht („advanced ET“: AET). Bei Patienten > 18 Jahre ist die Metastasierungsrate höher. Zur Diagnostik des AET wurde klassischerweise das Skelett-Szintigramm mit Technetium (Tc)-Phosphonat eingesetzt. Dieses Verfahren entdeckt weniger Lokalisationen als die Ganzkörper-Magnet-
resonanztomografie („total body magnetic resonance imaging“, TB-MRI) oder die 18F-Fluorodesoxyglukose-Positronenemissions-Tomografie (FDG-PET) (2, 18), im Munich Hybrid Imaging Consortium (Munich HYCON) jetzt auch als Hybrid-PET/MR verfügbar.

Involved Compartment Irradiation

Aktuelle Studien zeigen, dass die lokale Bestrahlung von entscheidender Bedeutung für das rezidivfreie Überleben von AET-Patienten ist (2, 13). Wir haben in der jüngsten Vergangenheit TB-MRI sowie in einigen Fällen zusätzlich PET verwendet, um die befallenen Kompartimente bei multifokaler Erkrankung zu definieren.

Die durch TB-MRI oder PET diagnostizierten Kompartimente wurden einer extensiven „involved compartment irradiation“ (ICI) unterzogen, die in Abhängigkeit von der Ausdehnung eine Rekonstitution mit hämatopoetischen Stammzellen erforderten. Das Überleben der AET-Patienten konnte dadurch von fast 0% auf 30% verbessert werden (2).

Die lokale Bestrahlung des Primärtumors und aller Metastasen beruht auf TB-MRI- und PET-gestützter Bildgebung. Sie ist ein wichtiger Bestandteil der kurativen Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen ET.

Das Meta-EICESS-Konzept

Wir haben die Fortschritte der einzelnen diagnostischen und therapeutischen Ansätze der Hochdosis-Tandem-Chemotherapie mit
- autologem Stammzell-Rescue-TB-MRI mit Lokalbestrahlung,
- Chirurgie und
- der haploidentischen Stammzelltransplantation

in unserem Meta-EICESS Pilot 2004 Protokoll zusammengefasst (Abb. 2, Abb. 3) und damit bereits die ersten Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren (AET, Rhabdomyosarkom) behandelt. Erste Ergebnisse zeigen eine gute Verträglichkeit der Behandlung. Ein Graft-versus-Tumor-Effekt nach allogener Stammzelltransplantation konnte bisher noch nicht eindeutig nachgewiesen werden und möglicherweise bedarf es dafür einer zusätzlichen immuntherapeutischen Intervention (Abb. 3).

 

Abb. 2: Meta-EICESS 2004 Protokoll: Induktionstherapie, MRI-gestützte Bestrahlung aller Tumorlokalisationen, Tandemhochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und haploidentischer Stammzelltransplantation.

PB=peripheres Blut; BM=Knochenmark; GvETE=Graft-versus-Ewing-Tumor-Effekt; haploStCTx=haplo-identische Stammzelltransplantation; autoTx=autologe Stammzelltransplantation; immuneTx=Immuntherapie.

 

 

Abb. 3: Meta-EICESS 2004 Pilot Protokoll nach haploidentischer Stammzelltransplantation: Immuntherapie.


Das Meta-EICESS 2004 Pilot Protokoll wird bei Patienten mit metastasierten Ewing-Tumoren und anderen metastasierten Sarkomen eingesetzt. Es kombiniert die Induktionstherapie mit lokaler und systemischer Intensivierung durch simultane Radiochemotherapie und Tandem-Hochdosischemotherapie jeweils mit autologer Stammzell-Rescue, gefolgt von einer haploidentischen Stammzelltransplantation, die eine Immuntherapie mit Spender-T-Zellen ermöglicht.

Immuntherapie nach allogener Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation stellt bei AET-Patienten eine experimentelle Therapieoption dar. Koscielniak et al. (15) und Lucas et al. (16) beschrieben bei einzelnen AET-Patienten eine Tumor-Regression nach Durchführung dieser Behandlung. Ein Graft-versus-Tumor-Effekt ist in diesem Therapieschema jedoch möglicherweise mit einer lebensgefährlichen GvHD assoziiert. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie wurde das Überleben von 87 AET-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation untersucht. Es gab darin keine Hinweise auf das Vorhandensein eines generellen klinisch relevanten Graft-versus-Tumor-Effekts (6).

Viele Tumoren verfügen über Mechanismen, um die immunologische Abstoßungsreaktion zu umgehen (z.B. regulatorische T-Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen, TGF-β-Sekretion u.a.) (22, 23). Es gilt nun herauszufinden, unter welchen Umständen das neue transplantierte Immunsystem zu einem effizienten Angriff auf den jeweiligen Tumor fähig ist, ohne dabei das gesunde Gewebe anzugreifen. Interessanterweise konnten im Tumormaterial von allo-transplantierten ET- und RMS-Patienten sogenannte Tumor-infiltrierende T-Zellen sowie andere immunologisch aktive Zellpopulationen nachgewiesen werden. Dies ist ein Hinweis für eine Reaktion des Immunsystems auf die Tumoren (24).

Bei einzelnen Sarkompatienten werden partielle Remissionen bzw. ein verlangsamtes Fortschreiten der Tumorprogression nach Gabe von Donor-Lymphozyten und entsprechender chemotherapeutischer Vorbehandlung beobachtet (unpublizierte Daten). Dies ist ein Hinweis dafür, dass die durch den Tumor initiierte Ausschaltung der Immunabwehr potenziell reversibel ist. Es gilt nun, Konzepte zu erarbeiten, um diesen Effekt zu verstärken, bzw. die Faktoren zu identifizieren, welche in diesem Behandlungsschema zu einer klinisch relevanten Überlebensverbesserung beitragen können. Diskutiert werden T-Zell-Effizienz-fördernde Substanzen (wie z.B. der kürzlich zugelassene CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (25)) und Substanzen, welche die immunsuppressiven Zellpopulationen im Tumorpatienten ausschalten können (z.B. niedrig dosiertes Cyclophosphamid (26)) mit nachfolgender Donor-Lymphozyten-Infusion (Abb. 3).

Die Immuntherapie mittels T-Zellen eines haploidentischen Spenders ist bei Patienten mit fortgeschrittenen ET und Rhabdomyosarkomen eine vielversprechende Behandlungsoption. Die genauen Umstände, unter denen es zu einer klinisch relevanten spezifischen Spender-versus-Tumor-Reaktion kommen kann, sind Gegenstand unserer Forschung.

Herstellung Tumorpeptid-spezifischer Spender-T-Zellen

Das EWS-FLI1-Fusionsprotein, welches in 85% der Patienten pathognomonisch für den ET ist, würde ein ideales Ziel für eine spezifische T-Zell-basierte Immuntherapie darstellen. Es ist uns jedoch nicht gelungen, ein Peptid aus dieser Region zu identifizieren, welches von HLA-A*0201, dem häufigsten HLA-Allel in der kaukasischen Bevölkerung, gebunden werden kann (27). Wir haben uns daher in der jüngeren Vergangenheit auf die Identifizierung von immunogenen Peptidepitopen anderer Antigene konzentriert, welche spezifisch im ET exprimiert werden. Enhancer of Zeste, Drosophila, Homolog 2 (EZH2) und Chondromodulin-I (CHM1) sind zwei Gene, die im ET hoch reguliert werden (11, 28, 29) (Abb. 4). Durch in-silico-Vorhersagen gelang es uns, zwei HLA-A*0201-restringierte Peptidepitope aus diesen Genen zu identifizieren. Wir konnten daraufhin EZH2- und CHM1-spezifische allorestringierte T-Zellen aus dem Blut gesunder Spender isolieren, die in vitro und im Mausmodell die Tumorzellen erkannten und spezifische Antitumorantworten auslösten (30).

Abb. 4: EZH2 und CHM1 sind Gene, die im Ewing-Tumor hochreguliert sind im Vergleich zum gesunden (schwarz) oder zum fötalen Gewebe (blau). Sie stellen geeignete Angriffspunkte für eine Ewing-Tumor-selektive T-Zelltherapie dar.

ET=Ewing-Tumor; FT=fötales Gewebe.


Derzeit arbeiten wir an der Identifizierung der T-Zell-Rezeptoren dieser Tumor-spezifischen T-Zellen, um diese, nach entsprechenden Spezifitäts- und Funktionalitätstests, unter „Good Manufacturing Practice-Bedingungen“ (GMP) in größeren Mengen in Spender-T-Zellen zu transduzieren (31). Zusammen mit einer multimodal angelegten Vorbehandlung bestehend aus systemischer Chemotherapie, Lokaltherapie (Operation und Bestrahlung), allogener Stammzelltransplantation und T-Zell-gestützter spezifischer Immuntherapie sollen in unserer Klinik in Zukunft nicht nur Hochrisiko-ET-Patienten, sondern auch andere pädiatrische Hochrisiko-Tumorpatienten adjuvant und kurativ behandelt werden (Abb. 3, Abb. 5).

Abb. 5: Herstellung transgener EZH2- und CHM1-spezifischer zytotoxischer T-Zellen zum adoptiven Transfer in der Behandlung von Hochrisiko-Ewing-Tumor-Patienten.


Dieser Artikel ist ein Auszug aus dem Buch:
Karl-Walter Jauch, Volkmar Nüssler (Hg.)
Jahrbuch des Tumorzentrums München 2012
196 Seiten; 29,90 Euro
ISBN 978-3-939415-12-1

 

 

Prof. Dr. med. Stefan E. G. Burdach

Klinik und Poliklinik für Kinder-
und Jugendmedizin
Kinderklinik München Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München

E-Mail: stefan.burdach@lrz.tum.de

 

 

Dr. med. Uwe Thiel

Klinik und Poliklinik für Kinder-
und Jugendmedizin
Kinderklinik München Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München

E-Mail: uwe.thiel@lrz.tum.de


Literaturhinweise:
(1) Whelan J, McTiernan A, Cooper N, et al. (2011) Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007. Int J Cancer. 2011 Sep 12. doi: 10.1002/ijc.26426. (Epub ahead of print)
(2) Burdach S, Thiel U, Schoniger M, et al. (2010) Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with high-dose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary bone metastases. Bone Marrow Transplant 45:483-9.
(3) Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al. (1998) Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 9:275-81.
(4) Peinemann F, Kroger N, Bartel C, et al. (2011) High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for metastatic rhabdomyosarcoma – a systematic review. PLoS ONE 6(2): e17127. doi:10.1371/journal.pone.0017127
(5) Peinemann F, Smith LA, Kromp M, et al. (2011)Autologous hematopoietic stem cell transplantation following high-dose chemotherapy for non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas. Cochrane Database Syst Rev 2: CD008216.
(6) Thiel U, Wawer A, Wolf P, et al. (2011) No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 22:1614-21.
(7) Paulussen M, Craft AW, Lewis I, et al. (2008) Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing‘s sarcoma treatment – cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 26:4385-93.
(8) Barker LM, Pendergrass TW, Sanders JE, et al. (2005) Survival after recurrence of Ewing‘s sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 23:4354-62.
(9) Burdach S. (2004) Treatment of advanced Ewing tumors by combined radiochemotherapy and engineered cellular transplants. Pediatr Transplant 8 Suppl 5:67-82.
(10) Burdach S, Jurgens H, Peters C, et al. (1993) Myeloablative radiochemotherapy and hematopoietic stem-cell rescue in poor-prognosis Ewing‘s sarcoma. J Clin Oncol 11:1482-8.
(11) Burdach S, Plehm S, Unland R, et al. (2009) Epigenetic maintenance of stemness and malignancy in peripheral neuroectodermal tumors by EZH2. Cell Cycle 8:1991-6.
(12) Burdach S, van Kaick B, Laws HJ, et al. (2000) Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Dusseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11:1451-62.
(13) Haeusler J, Ranft A, Boelling T, et al. (2010) The value of local treatment in patients with primary, disseminated, multifocal Ewing sarcoma (PDMES). Cancer 116:443-50.
(14) Burdach S, Peters C, Paulussen M, et al. (1991) Improved relapse free survival in patients with poor prognosis Ewing‘s sarcoma after consolidation with hyperfractionated total body irradiation and fractionated high dose melphalan followed by high dose etoposide and hematopoietic rescue. Bone Marrow Transplant 7 Suppl 2:95.
(15) Koscielniak E, Gross-Wieltsch U, Treuner J, et al. (2005) Graft-versus-Ewing sarcoma effect and long-term remission induced by haploidentical stem-cell transplantation in a patient with relapse of metastatic disease. J Clin Oncol 23:242-4.
(16) Lucas KG, Schwartz C, Kaplan J. (2008) Allogeneic stem cell transplantation in a patient with relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 51:142-4.
(17) Schmidt D, Harms D, Burdach S. (1985) Malignant peripheral neuroectodermal tumours of childhood and adolescence. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 406:351-65.
(18) Franzius C, Daldrup-Link HE, Wagner-Bohn A, et al. (2002) FDG-PET for detection of recurrences from malignant primary bone tumors: comparison with conventional imaging. Ann Oncol 13:157-60.
(19) Hunold A, Weddeling N, Paulussen M, et al. (2006) Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer 47:795-800.
(20) Wagner LM, McAllister N, Goldsby RE, et al. (2007) Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 48:132-9.
(21) Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al. (2003) High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing‘s tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21:3072-8.
(22) Brinkrolf P, Landmeier S, Altvater B, et al. (2009) A high proportion of bone marrow T cells with regulatory phenotype (CD4+CD25hiFoxP3+) in Ewing sarcoma patients is associated with metastatic disease. Int J Cancer 125:879-86.
(23) Fujiwara T, Fukushi JI, Yamamoto S, et al. (2011) Macrophage Infiltration Predicts a Poor Prognosis for the Human Ewing Sarcoma. Am J Pathol 179(3):1157-70.
(24) Berghuis D, Santos SJ, Baelde HJ, et al. (2011) Pro-inflammatory chemokine-chemokine receptor interactions within the Ewing sarcoma microenvironment determine CD8(+) T-lymphocyte infiltration and affect tumour progression. J Pathol 223:347-57.
(25) Ascierto PA, Marincola FM, Ribas A. (2011) Anti-CTLA4 monoclonal antibodies: the past and the future in clinical application. J Transl Med 9:196.
(26) Eto M, Kamiryo Y, Takeuchi A, et al. (2008) Posttransplant administration of cyclophosphamide and donor lymphocyte infusion induces potent antitumor immunity to solid tumor. Clin Cancer Res 14:2833-40.
(27) Meyer-Wentrup F, Richter G, Burdach S. (2005) Identification of an immunogenic EWS-FLI1-derived HLA-DR-restricted T helper cell epitope. Pediatr Hematol Oncol 22:297-308.
(28) Richter GH, Plehm S, Fasan A, et al. (2009) EZH2 is a mediator of EWS/FLI1 driven tumor growth and metastasis blocking endothelial and neuro-ectodermal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 106:5324-9.
(29) Staege MS, Hutter C, Neumann I, et al. (2004) DNA microarrays reveal relationship of Ewing family tumors to both endothelial and fetal neural crest-derived cells and define novel targets. Cancer Res 64:8213-21.
(30) Thiel U, Pirson S, Muller-Spahn C, et al. (2011) Specific recognition and inhibition of Ewing tumour growth by antigen-specific allo-restricted cytotoxic T cells. Br J Cancer 104:948-56.
(31) Kieback E, Uckert W. (2010) Enhanced T cell receptor gene therapy for cancer. Expert Opin Biol Ther 10:749-62

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