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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. November 2009

Catumaxomab: Erste zugelassene Therapie mit einem trifunktionalen Antikörper bei malignem Aszites

Michael Jäger1 und Horst Lindhofer2, 1TRION Research GmbH, München; 2TRION Pharma GmbH, München
Trifunktionale Antikörper binden an Krebszellen und zeichnen sich gleichzeitig durch eine simultane Redirektion und Aktivierung zweier unterschiedlicher Immunzell-Typen, den T- Zellen und den akzessorischen Zellen (Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen) aus. Dieser einzigartige Wirkmechanismus einer konzertierten Aktion verschiedener Immunzell-Klassen gegen den Tumor (Abbildung 1) potenziert die Wirksamkeit der Triomab®-Antikörper mindestens um das 1.000-fache im Vergleich zu konventionellen, monospezifischen Antikörpern. Während diese in Milligramm- oder Gramm-Dosierungen eingesetzt werden, wirken Triomab®-Antikörper bereits im Mikrogramm-Bereich.
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Removab® (Wirkstoff Catumaxomab; anti EpCAM x anti CD3) ist seit April 2009 der weltweit erste zugelassene trifunktionale Antikörper, der von der Firma TRION Pharma GmbH in Deutschland erfunden und zusammen mit dem Partner und Zulassungsinhaber Fresenius Biotech GmbH entwickelt wurde. Removab® ist die erste zugelassene, zielgerichtete Therapie, die bei Patienten mit malignem Aszites eingesetzt wird.

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Abbildung 1: Der postulierte Tri-Zell-Komplex: einzigartiger Wirkmechanismus trifunktionaler Antikörper


Klinische Ergebnisse der Phase-II/III-Zulassungsstudie

Die Zulassung von Catumaxomab wurde durch eine Phase-II/III-Studie erreicht, die von Fresenius Biotech durchgeführt wurde. 129 Patientinnen mit Ovarialkarzinom und malignem Aszites und weitere 129 Patienten mit anderen zugrundeliegenden Krebserkrankungen (non-Ovar) und malignem Aszites wurden in einer 2:1 Randomisierung (Behandlungsgruppe : Kontrollgruppe) in die Studie eingeschlossen. Die Catumaxomab-Behandlung umfasste eine Punktion der Bauchhöhle mit Ablassen der Aszitesflüssigkeit, gefolgt von vier intraperitonealen Infusionen mit 10, 20, 50 und 150 µg Catumaxomab an den Tagen 0, 3, 7 und 10. Die Kontrollgruppe wurde durch alleinige Punktion und Ablassen der Flüssigkeit behandelt.

Der primäre Endpunkt »punktionsfreies Überleben« wurde in der Catumaxomab-Behandlungsgruppe über alle Tumorentitäten mit hoher statistischer Signifikanz erreicht. Die mit Catumaxomab behandelten Patienten (gepoolte Populationen) zeigten ein punktionsfreies Überleben von 46 Tagen gegenüber elf Tagen in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Dabei war das punktionsfreie Überleben in der Catumaxomab-Gruppe definiert als die Zeit zwischen der letzten Infusion und der ersten nötigen Punktion danach oder – falls dies früher eintrat – dem Eintreten des Todes. In der Kontrollgruppe zählte die Zeit von Tag 0 (Ablassen der Aszitesflüssigkeit) bis zur ersten nötigen Punktion danach oder bis zum Tod, je nachdem was früher eintrat. Auch beide Strata, Ovar (52 Tage gegen 11 Tage) und non-Ovar (37 gegen 14 Tage) zeigten jeweils eine statistisch signifikante Verlängerung des punktionsfreien Überlebens. Gleichzeitig war auch die mediane Zeit zur nächsten Punktion (Ovar: 71 Tage gegen 11 Tage; p<0,0001; non-Ovar: 80 Tage gegen 15 Tage; p<0,0001) in den jeweiligen Behandlungsgruppen statistisch signifikant verlängert, wobei im Median 5 Punktionen im Vergleich zur Kontrollgruppe eingespart werden konnten (Abbildung 2). Die Einsparung jeder Punktion stellt hier eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität dar, sowie eine Reduktion der punktionsassoziierten möglichen Komplikationen wie z.B. Infektionen oder Darmperforation mit anschließendem notwendigem chirurgischem Eingriff.

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Abbildung 2: Zeit bis zur nächsten Punktion


Trotz der Implementation einer Cross-over-Gruppe in der Studie (Patienten aus der Kontrollgruppe konnten nach 2-maliger Punktion Catumaxomab bekommen) konnte im Ovar Stratum im Überleben ein positiver Trend (110 gegen 81 Tage) und bei Patienten mit Magenkrebs (51% der non-Ovar Patienten) sogar ein statistisch signifikanter Effekt (71 gegen 44 Tage; p=0,0313) gezeigt werden.

Weiterhin war eine statistisch signifikante deutliche Besserung der Aszites-assoziierten Symptome wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, abdominelle Schmerzen und Atemlosigkeit bei überwiegend milden bis moderaten und meist transienten Nebenwirkungen (Fieber, Übelkeit) zu verzeichnen.


Monitoring immunologischer Parameter

Die hervorragenden klinischen Ergebnisse der Zulassungsstudie werden zusätzlich von einem ausführlichen Immunmonitoring Programm gestützt, das den Wirkmechanismus von Catumaxomab näher beleuchtete. Dazu wurden von den Patienten Aszitesproben vor Behandlung, vor der zweiten Catumaxomab-Infusion und einen Tag nach der letzten Infusion abgenommen und folgende Parameter analysiert:

• Tumorzellzahl-Bestimmung im Aszites in vivo
• Tumorzell/Leukozyten-Verhältnis im Aszites in vivo
• T Zell-Aktivierung im Aszites in vivo
• VEGF (Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)/Gesamtprotein Verhältnis in vivo
• Tumorzellzerstörung im autologen System in vitro
• Catumaxomab-induzierte Zytokinauschüttung in vitro

Die Tumorzellzahl-Bestimmung der verschiedenen Analysezeitpunkte ergab über alle Patienten hinweg eine massive Reduktion der Tumorzellzahl unter Catumaxomab-Therapie mit einer medianen Tumorzellzahl von 0 einen Tag nach der letzten Catumaxomab-Infusion in beiden Strata (Ovar und non Ovar). Gleichzeitig nahm die Leukozyten-Anzahl in der Aszitesflüssigkeit stark zu. Zusätzlich ging die Expansion der Leukozyten mit einer Zunahme der Expression des T-Zellaktivierungsmarkers CD69 sowohl auf CD4+ (Helfer) als auch auf CD8+ (Killer) T-Zellen einher.

Die Konzentration des Immunmodulators VEGF, der von Tumorzellen sezerniert wird und am vermehrten Flüssigkeitseinstrom in die Bauchhöhle beteiligt ist, nahm in Relation zum Gesamtproteingehalt in der Aszitesflüssigkeit statistisch signifikant ab (Ovar: p=0,034; non-Ovar: p<0,001).

Gestützt werden diese Ergebnisse durch Versuche, in denen Aszites-Zellpräparationen vor Behandlung in vitro mit Catumaxomab versetzt wurden. Dabei konnte eine deutliche Reduktion der Tumorzellen und eine Vermehrung der autologen Leukozyten bestimmt werden. Gleichzeitig wurde aus diesen Proben das durch Catumaxomab induzierte Zytokinprofil bestimmt, das einen Anstieg von IL-2, IFN-g, TNF-α und IL-6 (Th1-Zytokinprofil) zeigte. Diese Zytokine vermitteln die Aktivität der zellulären Immunantwort, indem sie das Zusammenspiel der T-Zellen und akzessorischen Zellen bei der Bekämpfung der Tumorzellen steuern.


Zusammenfassung

Die durchgeführten immunologischen Begleituntersuchungen bestätigen den postulierten Wirkmechanismus von Catumaxomab, der durch Aktivierung und Induktion der Proliferation von Immunzellen (z.B. über Zytokine) Tumorzellen in der Bauchhöhle und damit die Grundlage der Aszitesentstehung angreift und zerstört.

Die Behandlung von malignem Aszites (ausgelöst durch Karzinome verschiedenen Ursprungs) mit vier intraperitonealen Dosen von Catumaxomab erzielte einen deutlichen klinischen Nutzen für die betroffenen Patienten bei reversiblen und kontrollierbaren Nebenwirkungen. Positive Trends bei der Verlängerung des Gesamtüberlebens deuten zusätzlich auf potentielle Effekte auf die zugrundeliegenden Tumorerkrankungen hin und empfehlen weiterführende Studien für einen therapeutischen Einsatz in früheren Phasen der Tumorerkrankung.

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