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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

Kasuistik

Cabozantinib beim fortgeschrittenen klarzelligen RCC nach TKI-Vortherapie

In dieser Kasuistik wird der Fall eines heute 68-jährigen Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) vorgestellt, der nach Progress unter 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und einem PD-1-Inhibitor in der 4. Linie ein gutes Ansprechen auf Cabozantinib zeigte. Cabozantinib ist ein oral applizierbarer TKI, der neben den Kinasen der VEGF-Rezeptoren auch die Aktivität der Tyrosinkinasen MET und AXL blockiert. Die Europäische Arzneimittel-Agentur erteilte Cabozantinib im September 2016 die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen RCC bei Erwachsenen nach vorangegangener Anti-VEGF-Therapie.
Bei dem damals 58-jährigen Patienten wurde im Jahr 2007 die Erstdiagnose eines Nierentumors links gestellt und im Juli 2007 eine linksseitige, radikale Tumornephrektomie vorgenommen. Die histologische Begutachtung ergab ein schlecht differenziertes klarzelliges RCC (pT3a, pN0, M0, L0, V0, R1). Komorbiditäten waren dilatative Kardiomyopathie, Vorhofflimmern, Typ-2-Diabetes, rheumatoide Arthritis sowie Gicht. 2008 bzw. 2009 wurde jeweils eine Rezidiv-Resektion im OP-Gebiet erforderlich. Bis März 2013 folgten mit einer Leberteilresektion rechts mit Nebennierenextirpation rechts weitere operative Eingriffe zur Metastasen-Entfernung.

Im September 2015 bestand Verdacht auf erneute Metastasen, was sich im FDG-PET-CT mit multiplen Lungenmetastasen sowie einem 5 cm großen Nierentumor am Unterpol der rechten Niere bestätigte. Im Rahmen einer klinischen Studie erhielt der Patient Sorafenib (1st-line). Die Behandlung wurde bei initial partieller Response für insgesamt 8 Monate durchgeführt, dann aufgrund eines relevanten Progresses auf Pazopanib (2nd-line) umgestellt.

Bei Progress in der ersten Verlaufskontrolle nach 3 Monaten wurde der Fall in der interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert, wonach die Umstellung der Therapie auf den PD-1-Inhibitor Nivolumab (3rd-line) erfolgte. Der Patient erhielt insgesamt 14 Zyklen Nivolumab in 2-wöchigen Abständen, wobei sich zunächst eine partielle Remission, insbesondere der pulmonalen Metastasen sowie des Tumors der rechten Niere zeigte, in der 3. Kontrolle dann jedoch ein Progress der Metastasen (Abb. 1A und 2A). In der 4. Therapielinie kam ab April 2017 Cabozantinib zum Einsatz.

 
Abb. 1: Kontralateraler Nierentumor am unteren Pol rechts: A) vor und B) nach Therapie mit Cabozantinib (März bzw. Juli 2017).
Abb. 1: Kontralateraler Nierentumor am unteren Pol rechts: A) vor und B) nach Therapie mit Cabozantinib (März bzw. Juli 2017).
 
Abb. 2: Interaortocavaler Lymphknoten A) vor und B) nach der Therapie mit Cabozantinib (März bzw. Juli 2017).
Abb. 2: Interaortocavaler Lymphknoten A) vor und B) nach der Therapie mit Cabozantinib (März bzw. Juli 2017).



Therapieverlauf mit Cabozantinib

Nach Abwägung des individuellen Risikos (insb. Hypertonus) entschieden wir, mit einer Dosis von 40 mg 1x täglich zu beginnen. Prophylaktisch wurde ab dem 1. Tag der Einnahme eine lipophile Harnstoff-Creme zur Behandlung der Hände und Füße empfohlen.

Die Lebensqualität blieb im Verlauf aufgrund der individuell sehr guten Verträglichkeit wenig beeinträchtigt. Bei der Verlaufskontrolle 3 Wochen nach Beginn der Therapie berichtete der Patient über eine leichte Fatigue. Der regelmäßig kontrollierte Blutdruck war im Zielbereich. Hände und Füße wurden täglich eingecremt. Die Leberwerte (ALAT, ASAT), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns im Normbereich lagen, waren in der ersten Verlaufskontrolle leicht erhöht (CTCAE v4.03: Grad 1, Tab. 1).
 
Tab. 1: Verlauf Leberwerte. Normwerte: ASAT: < 0,58 µmol/l*s, ALAT: < 0,74 µmol/l*s
  24.04.2017 15.05.2017 12.06.2017 10.07.2017 07.08.2017 04.09.2017 02.10.2017
ASAT 0,48 0,92 1,27 2,09 n.a. 1,03 1,04
ALAT 0,39 0,88 1,20 2,10 1,01 1,01 0,70


Die Cabozantinib-Gabe wurde in der Dosierung von 40 mg 1x täglich fortgesetzt. Im weiteren Verlauf waren die Leberwerte bis zu einem punctum maximum 11 Wochen nach Therapiebeginn weiter langsam ansteigend (ASAT Grad 2, ALAT weiterhin Grad 1). Eine klinische Symptomatik wie z.B. Oberbauchbeschwerden wurde stets verneint. Die Fatigue bestand weiter fort, der Patient konnte dennoch 50 Stunden/Monat weiterhin als Hausmeister berufstätig sein. Der Blutdruck zeigte sich ohne hypertensive Entgleisungen.

Ein erstes Re-Staging mittels KM-CT Thorax/Abdomen/Becken unter Cabozantinib erfolgte in der 11. Therapiewoche (Juli 2017). Hier zeigte sich ein deutlich größenregredienter Nierentumor rechts (von 57x52x61 auf 43x41x44 mm) (Abb. 1B), keine Größendynamik der bekannten bipulmonalen Herde bzw. Leberläsion, eine Größenregredienz eines interaortocavalen Lymphknotens (von 21 auf 12 mm, Abb. 2B), sowie die übrigen prominenten mediastinalen und retroperitonealen Lymphknoten ohne Dynamik. Aufgrund des partiellen Ansprechens und des o.g. Nebenwirkungsprofils wurde Cabozantinib in o.g. Dosierung fortgesetzt und keine Dosiseskalation auf 60 mg 1x täglich vorgenommen. Bis zur 23. Therapiewoche ergaben sich hinsichtlich der Verträglichkeit keine neuen Aspekte. Die Leberwerte waren zwischenzeitig wieder rückläufig (ASAT Grad 1, ALAT normwertig).

Ein erneutes Re-Staging zu diesem Zeitpunkt (Oktober 2017) ergab keine Befundänderung, d.h. eine stabile Erkrankung. Zu diesem Zeitpunkt (keine weitere Remission, sehr gute Verträglichkeit) wurde nun eine Dosiseskalation auf 60 mg 1x täglich eingeleitet. Der Patient stellt sich weiter alle 4 Wochen zur Kontrolle vor (Re-Staging: Januar 2018).


Diskussion

Das metastasierte Tumorstadium beim RCC stellt eine palliative Situation dar. Mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab steht seit April 2016 im klinischen Alltag ein weiterer Therapieansatz zur Verfügung. Unter den zielgerichteten Substanzen erhielt Cabozantinib im September 2016 die europäische Zulassung. Cabozantinib wird in der deutschen S3-Leitline (1) neben Nivolumab als Zweitlinien-therapie nach Versagen einer VEGF-basierten Therapie empfohlen.

Grundlage für die Zulassung von Cabozantinib waren die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie (METEOR), die Cabozantinib vs. Everolimus bei TKI-vortherapierten Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC in der Zweitlinie überprüft hat. Die Daten zeigten für Cabozantinib eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Darüber hinaus wurde im Vergleich zu Everolimus eine bessere objektive Ansprechrate be-obachtet. Die Verträglichkeit von Cabozantinib gilt als akzeptabel, die Rate der unerwünschten Wirkungen (AEs) liegt im Vergleich zu Everolimus etwas höher (68 vs. 58%). Daher war unter Cabozantinib (Einstiegsdosis 60 mg) häufiger eine Dosisreduktion erforderlich als unter Everolimus (62 vs. 25%). Im Rahmen der Studie lag die mediane Dosis nach der Reduktion bei 43 mg.

Als häufigste AEs (alle Grade) sind in Verbindung mit Cabozantinib zu erwarten: Diarrhoe (74%), Fatigue (56%), Übelkeit (50%), verminderter Appetit (46%), Hand-Fuß-Syndrom (42%), Hypertonie (37%), Erbrechen (32%), Gewichtsreduktion (31%) und Obstipation (25%). Als schwerwiegende AEs – jedoch deutlich seltener – traten abdominelle Schmerzen (3%), Pleuraergüsse (3%), Diarrhoe (2%) und Übelkeit (2%) auf (2).

Im hier vorgelegten Fall konnte durch den Einsatz von Cabozantinib in 4. Linie nach Versagen der Anti-VEGF-Vortherapie sowie des PD-1-Inhibitors rasch eine partielle Remission der führenden metastatischen Befunde erreicht werden. Bei individuellem Einstieg in reduzierter Dosierung, entsprechender Aufklärung und prophylaktischen Maßnahmen war die Lebensqualität des Patienten dabei nahezu nicht eingeschränkt und erlaubte ihm sogar eine körperlich herausfordernde Teilzeitstelle. Nichtdestotrotz ist eine engmaschige klinische Überwachung mit regelmäßigen Visiten des Patienten, die neben standardisierten Laborprofilen und körperlicher Untersuchung auch eine gezielte Anamnese beinhalten, essentiell. Gemeinsam mit einem regelmäßigen Therapie-monitoring hinsichtlich des Ansprechens ist die Beurteilung der Toxizität richtungsweisend, wie in der Zulassungsstudie gezeigt wurde. Wir halten es daher für sinnvoll, nach Abwägung des individuellen Risikos einen Einstieg in reduzierter Dosierung (wie hier geschildert 40 mg 1x täglich) zu diskutieren.

Der vorliegende Fall präsentiert sich durch das gute Ansprechen auf Cabozantinib in bereits fortgeschrittener Therapielinie als sehr beeindruckend und verspricht als bereits fest in der deutschen S3-Leitline verankerte Therapieoption neue Hoffnung in der Behandlung des fortgeschrittenen, vortherapierten RCC.


Mit freundlicher Unterstützung der Ipsen Pharma GmbH



Nalyan Ali
nalyan.ali@med.uni-jena.de

Dr. med. Susan Foller
susan.foller@med.uni-jena.de

Klinik und Poliklinik für Urologie
des Universitätsklinikums Jena
Am Klinikum 1, 07747 Jena

 
Literatur:
(1) S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom, Version 1.2, April 2017.
(2) Fachinformation Cabometyx™.
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