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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. August 2016

CML: Die therapiefreie Remission ist das Behandlungsziel der Zukunft

Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) ist eine lebenslange Pharmakotherapie zur Zeit Standard. Ein Teil der Patienten mit stabilem, sehr gutem Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren bleibt auch nach Absetzen der Medikation vorübergehend oder lang anhaltend in tiefer molekularer Remission. Das Konzept der Zukunft ist daher, möglichst viele Patienten so zu behandeln, dass sie die Bedingungen für einen sicheren Absetzversuch erfüllen. Welches die optimalen Voraussetzungen dafür sind und welches Vorgehen beim Monitoring sicher ist, wird derzeit intensiv in klinischen Studien untersucht. Dazu sind neue Daten aus den Studien ENESTfreedom und ENESTop und EURO-SKIA bei der 52. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und bei der 21. Tagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellt und diskutiert worden.

Eine lebenslange Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bedeutet für viele CML-Patienten eine Belastung und Verminderung ihrer Lebensqualität, zumal die meisten eine normale Lebenserwartung haben, wenn sie in der chronischen Phase (CP) sind und nach aktuellem Standard therapiert werden. Unerwünschte Effekte der Dauermedikation und die Empfehlung, unter TKI-Therapie auf eine Schwangerschaft zu verzichten, sind wesentliche Nachteile für die Patienten. Für die Gesundheitssysteme sind es die Kosten. Kasuistiken und Daten kleinerer Studien zum Absetzen von Medikamenten wiesen schon vor einigen Jahren darauf hin, dass bei einer längerfristig stabilen und starken Senkung der Tumorlast ein Teil der Patienten auch ohne Behandlung anhaltend in Remission bleibt, einige über viele Jahre (1, 2).

Die erste systematische Studie dazu ist die STIM1B-Studie (3). Zwischen 2007 und 2009 waren 100 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CP-CML und mit mindestens 3 Jahren Imatinib-Therapie (+/- Interferon) rekrutiert worden. Vor dem Absetzversuch durften mindestens 2 Jahre lang keine für die Ph+ CML typischen BCR-ABL-Transkripte nachweisbar sein. 41% blieben dann nach Absetzen von Imatinib (Glivec®) mindestens 1 Jahr lang in tiefer Remission (therapiefreie Remission, TFR). In der STIM1-Studie sprachen alle Patienten mit einem Rückfall wieder auf TKI an. Andererseits ist bekannt, dass sich bei Patienten nach Absetzen der Therapie die Tumorlast auch rasch wieder erhöht und die Krankheit in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise fortschreiten kann, die therapeutisch schwer zu kontrollieren ist. Als Gründe für dieses Risiko werden die Biologie der persistierenden leukämischen Stammzellen vermutet und die Kontrolle der Erkrankung durch das Immunsystem (2).

Dennoch galt mit den Ergebnissen der STIM1-Studie die prinzipielle Machbarkeit von Absetzkonzepten erstmals durch eine größere prospektive Untersuchung als belegt. Nun werden Daten benötigt, um zu klären, wie Dauer und Art der vorausgegangenen Therapie, Dauer und Stabilität der tiefen molekularen Remission und die initiale Geschwindigkeit des Ansprechens die Wahrscheinlichkeit einer längerfristigen TFR beeinflussen. Um den Patienten nicht zu gefährden, müssen außerdem Kriterien für die Wiederaufnahme der Therapie (Definition des Rezidivs) und Empfehlungen für das Monitoring erarbeitet werden. Bei den Tagungen der ASCO und der EHA sind dafür wichtige Daten dreier prospektiver, noch laufender Studien zu TKI-Absetzstrategien präsentiert worden. Sie zeigen, dass der Anteil der Patienten mit TFR für mindestens 1 Jahr deutlich höher liegen kann als in der STIM1-Studie.

Frühere Studien haben gezeigt: Generell korreliert eine rasche, starke Reduktion der Tumorlast mit einer günstigen Prognose der Patienten und reduziert das Risiko für einen Progress und den tödlichen Verlauf (4). Das ELNC gibt deshalb Empfehlungen zur Kinetik des optimalen Ansprechens (5). Das Ziel einer sehr tiefen molekularen Remission – Voraussetzung für einen Absetzversuch sind eine MR4 oder MR4,5 – lässt sich mit TKI der zweiten Generation wie Nilotinib rascher erreichen als mit Imatinib. Das belegen die Daten aus dem ENESTndDEF-Studienprogramm, in dem Ansprechen und Sicherheit von Nilotinib in der Erstlinientherapie mit Imatinib verglichen wurden (6-8). Nach 2, 3 und 6 Jahren hatten 25%, 32% und 56% der Patienten unter Nilotinib (600 mg/Tag) eine MR4,5 erreicht, aber nur 9%, 15% und 33% unter Imatinib (400 mg/Tag). Auf Basis dieses ENEST-Programms zur Erstlinientherapie mit Nilotinib bei neudiagnostizierter CML in chronischer Phase (CP) wurde ein umfangreiches Absetz-Studienprogramm konzipiert.


ENESTfreedom

Eine dieser Untersuchungen ist die ENESTfreedomG-Studie. Prof. Andreas Hochhaus, Jena, stellte beim ASCO die Daten für den primären Endpunkt vor (9). ENESTfreedom ist die erste klinische Untersuchung zur therapiefreien Remission bei Patienten, die Nilotinib firstline erhalten haben. 215 Probanden mit BCR-ABL-positiver CP-CML (b2a2- und/oder b3a2-Transkripte) wurden aufgenommen. Sie hatten unter mindestens 2-jähriger Firstline-Behandlung mit Nilotinib eine MR4,5 erreicht, also einen Abfall der BCR-ABL-Transkripte um 4,5 Logstufen, entsprechend 0,0032% des Ausgangswertes. Bei Erreichen des Zielwerts wurden die Patienten für weitere 52 Wochen mit Nilotinib therapiert, um die MR4,5 zu konsolidieren. Blieb die MR4,5 in dieser Konsolidierungsphase für 1 Jahr erhalten, konnten die Patienten in die TFR-Phase wechseln, in der die Medikation abgesetzt wurde. Primärer Endpunkt der ENESTfreedom-Studie ist der Anteil der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase noch eine gute molekulare Remission (MMR) hatten, also eine Reduktion der Tumorlast um mindestens 3 Logstufen (BCR-ABL ≤ 0,1%). In den ersten 2 Jahren erfolgt das Monitoring alle 4 Wochen. Bei Verlust einer MMR (Rezidiv) wird die Nilotinib-Therapie wieder aufgenommen. Von den 190 Teilnehmern, die in die TFR-Phase kamen, blieb bei 98 Patienten (51,6%) nach 48 Wochen mindestens die MMR erhalten, beim überwiegenden Teil auch die MR4,5 (Abb. 1).
 

Abb. 1: ENESTfreedom: Behandlungsfreies Überleben nach einer therapiefreien Remission (TFR) (nach (9)).
Abb. 1: ENESTfreedom: Behandlungsfreies Ãœberleben nach einer therapiefreien Remission (TFR) (nach (9)).


Bei 86 Patienten wurde die Nilotinib-Therapie wieder aufgenommen. 85 von ihnen (98,8%) erreichten bei Reinitiierung der Behandlung mindestens wieder einer MMR. Die Hälfte von ihnen hatte nach 7,9 Wochen eine MMR und nach 15 Wochen eine MR4,5. Binnen 40 Wochen nach Nilotinib-Wiederaufnahme war bei fast 89% (76/86) die BCR-ABL-Last auf eine MR4,5 abgefallen (Abb. 2). Es gab keinen Progress in die akute Phase oder Blastenkrise und keine CML-assoziierten Todesfälle.
 
Abb. 2: ENESTfreedom: Patienten, die nach erneuter Nilotinib-Therapie eine MMR oder MR4,5 erreichten (nach (9)).
Abb. 2: ENESTfreedom: Patienten, die nach erneuter Nilotinib-Therapie eine MMR oder MR4,5 erreichten (nach (9)).


Die Rate der Patienten mit Bluthochdruck und erhöhten Blutzucker- und Leberwerten reduzierte sich in der TFR-Phase im Vergleich zur Konsolidierungsphase und damit die Nebenwirkungen der Medikation – ein Ziel des Absetzens. Muskuloskelettale Schmerzen, bekannte, vorübergehende Symptome beim Absetzen von TKI bei CML-Patienten, waren in der TFR-Phase mit 24,7% häufiger als in der Konsolidierungsphase (16,3%).


ENESTop

Die ENESTopH-Studie, deren Daten zum primären Endpunkt ebenfalls beim ASCO präsentiert wurden (10), ist die bislang größte prospektive Untersuchung zur TFR bei Patienten, die nach einem Wechsel von Imatinib auf Nilotinib in eine anhaltend tiefe molekulare Remission (MR4,5) gekommen sind. Zu den Einschlusskriterien gehören eine mindestens 3-jährige TKI-Therapie, davon mindestens 4 Wochen Imatinib und mindestens 2 Jahre Nilotinib. Um in die TFR-Phase übernommen zu werden, muss eine MR4,5 nach dem ersten Nachweis für mindestens weitere 52 Wochen bestehen. In eine solche Konsolidierungsphase kamen 163 Patienten und wiederum davon 126 Patienten in die Phase der TFR. Die Patienten in ENESTop waren für median 87,7 Monate mit TKI vorbehandelt, davon median 53 Monate mit Nilotinib.

57,9% (73/126 Patienten) erreichten den primären Endpunkt: kein Verlust der MMR oder der MR4 nach 48 Wochen TFR-Phase. Von den 53 Teilnehmern, die den primären Endpunkt nicht erreichten, wurde bei 51 Patienten die Behandlung wieder aufgenommen. 50 Patienten aus dieser Gruppe (98%) erreichten mindestens wieder eine MMR, 94,1% mindestens eine MR4 (BCR-ABL ≤ 0,01%) und 92,2% eine MR4,5. Wie bei ENESTfreedom gab es keine neuartigen unerwünschten Effekte des Absetzens. Hämatologische und hepatologische Nebenwirkungen waren seltener in der TFR-Phase als in der Konsolidierungsperiode, mit Ausnahme der muskuloskelettalen Schmerzen (42,1% in der TFR-Phase vs. 14,3% in der Konsolidierungsperiode).

Die mediane Therapiedauer in ENESTfreedom vor der TFR-Phase war nur 3,6 Jahre und damit etwa nur halb so lang wie in der ENESTop-Studie bei ungefähr gleicher TFR-Rate nach einem Jahr.


EURO-SKI

Die internationale EURO-SKIB-Studie (11) – organisiert über das Europäische Leukämienetzwerk ELNC – ist zur Zeit die Untersuchung mit den meisten Patienten, von denen Daten ausgewertet wurden. 868 Probanden mit Ph+ CP-CML und mindestens 3-jähriger TKI-Therapie wurden rekrutiert (zu 94% Imatinib, außerdem Nilotinib (Tasigna®) und Dasatinib). Vor Beginn der TFR-Phase musste mindestens 1 Jahr lang eine sehr tiefe molekulare Remission mit einer MR4 bestanden haben. Die MR4 entspricht einer mit quantitativer PCR nachgewiesenen Reduktion der BCR-ABL-Transkripte auf ≤ 0,01% des standardisierten Ausgangswerts. Das Monitoring erfolgte im ersten halben Jahr 4-, dann 6-wöchentlich und ab dem 2. Jahr alle 3 Monate. Auslöser für eine Wiederaufnahme der TKI-Therapie (Rezidiv) war ein Verlust der MMR, also ein Anstieg der BCR-ABL-Konzentration auf mehr als 0,1% des Ausgangswerts zu irgendeinem Zeitpunkt in der TFR-Phase.

Von 750 Patienten lagen zum EHA-Kongress Datenanalysen vor. 6 Monate nach Therapieunterbrechung waren 62% ohne molekulares Rezidiv, nach 12 Monaten 56%, nach 24 Monaten 52% und nach 36 Monaten noch 49%. Beim Wiederauftreten der CML betrug die mediane Zeit bis zu einem solchen Rezidiv 4,1 Monate, die große Mehrzahl der Rezidive ereignet sich also in den ersten 6-8 Monaten. Mehr als 80% der Rezidivierten erreichten nach Wiederaufnahme der TKI-Behandlung erneut eine MR4, noch sind nicht alle Daten dazu ausgewertet. Je länger die Imatinib-Therapie, desto höher die Wahrscheinlichkeit für ein rezidivfreies Überleben nach 6 Monaten ohne Behandlung, optimal waren mindestens 5,8 Jahre Therapie mit Imatinib.

Vorläufiges Fazit der Experten: Vor einem TFR-Versuch, TKI bei Patienten mit Ph+ CML abzusetzen, muss gesichert sein, dass die Erkrankung in der chronischen Phase ist und keine atypischen BCR-ABL-Transkripte vorhanden sind. In den aktuellen Studien liegen die Raten der therapiefreien Remission bei 50-60% im ersten Jahr nach Absetzen des TKI. Das Gefährdungspotenzial des Absetzens ist gering unter den Voraussetzungen, wie sie in laufenden Studien untersucht werden. Vor einem Absetzversuch sollte mindestens ein stabile MR4 erreicht werden. Deren optimale Dauer ist noch unklar, aber eine anhaltende tiefe molekulare Remission scheint vorteilhaft zu sein. Auch die optimale Dauer der TKI-Behandlung vor dem Absetzen ist ungeklärt, möglicherweise ist auch die Art der Therapie relevant. Bisherigen Ergebnissen zu Folge ist die Definition des Rezidivs „Verlust einer MMR“ sicher. Fast alle Patienten – in den aktuellen Studien waren es 99% – erreichten erneut eine tiefe Remission, wenn auf Basis dieser Definition eine Behandlung wiederaufgenommen wurde.

Derzeit sollte ein Absetzen der Medikation bei CML-Patienten vor allem im Rahmen von Studien und Registern erfolgen, denn noch ist die Bedeutung der verschiedenen Faktoren, die den Erfolg einer solchen Strategie positiv und negativ beeinflussen, nicht geklärt. Die Verlaufsbeobachtung ist entscheidend im Zusammenhang mit Absetzversuchen, vor allem aber, wenn die Therapie unterbrochen wird. Ein engmaschiges, qualitätsgesichertes Monitoring muss gewährleistet sein und natürlich die hohe Compliance des Patienten.


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH
Dr. Nicola Siegmund-Schultze (nsi)
Literatur:
(1) Rousselot P et al. Blood 2007; 109: 58-60.
(2) Saußele S et al. Leukemia 2016 advance online publication; DOI: 10.1038/leu.2016.115.
(3) Mahon F-X et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1029-35.
(4) Saglio G et al. Blood 2013; 122 (21). ASH 2013; Abstract 92.
(5) Baccarani M et al. Blood 2013; 122: 686-92.
(6) Kantarjian HM et al. Lancet Oncol 2011; 12: 841-51.
(7) Larson RA et al. Leukemia 2012; 26: 2197-2203.
(8) Hughes TP et al. EHA 2015, Abstract P228.
(9) Hochhaus A et al. ASCO 2016, Abstract 7001.
(10) Hughes TP et al. ASCO 2016, Abstract 7054.
(11) Richter J et al. EHA 2016, Abstract S145.


A Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors in a Very Large Cohort of European Chronic Myeloid Leukemia Patients: Results of the EURO-SKI Trial
B Discontinuation of Imatinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Have Maintained Complete Molecular Remission for at Least 2 Years: the Prospective, Multicentre Stop Imatinib (STIM) Trial
C EuropeanLeukemiaNet
D Nilotinib versus Imatinib for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed Chronic Phase, Philadelphia Chromosome-Positive, Chronic Myeloid Leukemia: 24-Month Minimum Follow-Up of the Phase 3 Randomised ENESTnd Trial
E Nilotinib vs Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: ENESTnd 3-year follow-up
F Efficacy and Safety of Nilotinib vs. Imatinib in Patiens with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: 6-Year Follow-Up of ENESTnd
G Treatment-Free Remission in Patients With CML-CP Treated with Frontline Nilotinib: Results from the ENESTfreedom Study
H Treatment-Free Remission in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Treated with Second-Line Nilotinib: First Results from the ENESTop Study
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