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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Februar 2013

ASH 2012 - Leukämie

CML: Schnelleres und tieferes Ansprechen bedeutet bessere Heilungschancen mit Nilotinib

Vor einem guten Jahrzehnt verbesserte sich mit der Einführung von Imatinib die Prognose von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) dramatisch. Mit der Nachfolgesubstanz Nilotinib (Tasigna®) könnten CML-Patienten nun erstmals einer Heilung dieser Erkrankung ohne Stammzelltransplantation einen Schritt näher kommen: Ein schnelleres, tieferes und dauerhafteres Ansprechen unter Nilotinib im Vergleich zu Imatinib wurde in mehreren Präsentationen beim jüngst in Atlanta abgehaltenen Kongress der American Society of Hematology (ASH) bestätigt. Damit wird der Weg für eine neue Generation klinischer Studien bereitet, in denen die Chancen dieser Patienten untersucht werden sollen, langfristig frei von molekularen Rezidiven zu bleiben - auch nach dem Absetzen eines Tyrosinkinaseinhibitors wie Nilotinib.

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In den 4-Jahres-Daten der Phase-III-Studie ENESTnd konnte wie schon in den Jahren zuvor bestätigt werden, dass der Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitor Nilotinib dem früheren Standard Imatinib überlegen ist, was das schnelle und anhaltende Erreichen tiefer molekularer Remissionen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) betrifft. In der Studie hatten 846 Patienten mit neudiagnostizierter CML in der chronischen Phase randomisiert entweder Nilotinib (2x 300 oder 2x 400 mg/d) oder Imatinib (400 mg/d) erhalten. Wie Hagop Kantarjian, Houston, berichtete (1), erzielten die Patienten in den beiden Nilotinib-Armen unabhängig vom Sokal-Risikoscore hochsignifikant häufiger eine tiefe molekulare Remission (MMR), d.h. einen Rückgang der BCR-ABL-Transkripte auf unter 0,1% (76% unter 2x 300 bzw. 73% unter 2x 400 mg/d Nilotinib vs. 56% unter Imatinib; in beiden Fällen p<0,0001). Auch ein Rückgang von BCR-ABL um vier (MR4; BCR-ABL ≤ 0,01%; 56% bzw. 50% vs. 32%; jeweils p<0,0001) bzw. um 4,5 log-Stufen (MR4,5; BCR-ABL ≤ 0,0032%; 40% bzw. 37% vs. 23%; p<0,0001 bzw. p=0,0002; Abb. 1) war unter Nilotinib hochsignifikant häufiger. Patienten, die eine MMR bereits nach 3 Monaten aufwiesen, erreichten unter Nilotinib signifikant häufiger eine MR4 oder MR4,5 als unter Imatinib.

Das ist für die Prognose von Bedeutung, so Kantarjian: Kein Patient, der in einem der Arme eine MR4,5 erzielt hatte, entwickelte eine Progression zur akzelerierten Phase oder gar zur Blastenkrise. Eine solche Progression war daher in den Nilotinib-Armen signifikant seltener als unter Imatinib; auch Mutationen im BCR-ABL-Gen traten im Imatinib-Arm beinahe doppelt so häufig auf wie in den Nilotinib-Armen. Beim Gesamtüberleben war die Nilotinib-400-mg-Gruppe der Imatinib-Gruppe nach 4 Jahren signifikant überlegen.

Beide Medikamente wurden gut vertragen; zwischen Jahr 3 und Jahr 4 traten keine neuen, bisher unbekannten Nebenwirkungen und Laboranomalien auf.

Nilotinib demonstriert damit weiterhin seine Überlegenheit gegenüber Imatinib, was schnellere und tiefere molekulare Remissionen bei signifikant geringerem Progressionsrisiko betrifft. Die hohen Raten an MR4,5 (die tiefsten mit der bisher verfügbaren Technologie messbaren BCR-ABL-Werte) bedeuten, dass künftig mehr Patienten sich an Studien beteiligen werden können, in denen man hofft, diese Remissionen auch ohne weitere Therapie aufrecht erhalten zu können. Darüber hinaus stützen die Ergebnisse der ENESTnd-Studie nach Kantarjians Ansicht mehr denn je die Empfehlung, Nilotinib als Standardoption bei Patienten mit neudiagnostizierter CML in der chronischen Phase zu betrachten.
 

Abb. 1: ENESTnd: Kumulatives Erreichen einer MR4,5. Nach (1).
 

Firstline: Früheres und tieferes Ansprechen mit Nilotinib

In einer Landmark-Analyse der ENESTnd-Daten, die Andreas Hochhaus, Jena, präsentierte (2), zeigte sich, worin der eigentliche Vorteil des Zweitgenerations-Inhibitors Nilotinib besteht:

- BCR-ABL-Werte von ≤ 10% nach 3 Monaten korrelierten mit einer besseren Chance, im weiteren Verlauf eine tiefe molekulare Remission bis hin zu einer MR4,5 und ein längeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben zu erreichen.
- Patienten mit BCR-ABL > 10% nach 3 Monaten hatten hingegen mit Imatinib ein höheres Risiko einer Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise als unter Nilotinib.
- Patienten, die früh eine tiefe molekulare Remission, d.h. BCR-ABL-Level ≤ 1% erreichten, erzielten später häufiger eine MR4,5. Diese gilt - wenn sie mindestens 2 Jahre lang angedauert hat - heute meist als ein Einschlusskriterium für Studien, in denen untersucht wird, ob die Patienten auch nach Absetzen des Tyrosinkinaseinhibitors in Remission bleiben.
- Die günstige Prognose bei niedrigen BCR-ABL-Werten nach 3 Monaten ist unabhängig davon, ob dieser Rückgang durch Imatinib oder durch Nilotinib erreicht wurde. Mit Nilotinib hatten allerdings wesentlich mehr Patienten nach 3 Monaten Konzentrationen von ≤ 10% (234 vs. 176) und v.a. von ≤ 1% (145 vs. 43) erzielt.

Nach den Ergebnissen von Hochhaus et al. korreliert ein frühes molekulares Ansprechen (nach 3 Monaten ebenso wie nach 6 Monaten) mit höheren MMR- und MR4,5-Raten sowie mit einem besseren progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben. Eine Firstline-Therapie mit Nilotinib führt zu tieferem und früherem Ansprechen als eine Behandlung mit Imatinib.

Switch zu Nilotinib führt zu tieferem und längerem molekularen Ansprechen

In der ENESTcmr-Studie wurde randomisiert untersucht, ob Nilotinib auch bei Patienten, die nach mindestens 2-jähriger Behandlung mit Imatinib zwar eine komplette zytogenetische, aber keine komplette molekulare Remission (hier definiert: keine nachweisbaren BCR-ABL-Transkripte) aufwiesen, häufiger zu einer Vertiefung des Ansprechens führt als eine Weiterbehandlung mit Imatinib.

Was sich bereits in der 1-Jahres-Analyse abgezeichnet hatte, bestätigte sich nach 2 Jahren, so Timothy Hughes, Adelaide (3): Unter Nilotinib war auch mit der sensitivsten Methodik bei knapp einem Viertel der Patienten (32,7%) kein BCR-ABL mehr nachweisbar (komplette molekulare Remission, CMR), unter fortgesetzter Imatinib-Behandlung war das nur bei 16,5% der Fall (p=0,005). Der Unterschied zwischen beiden Armen war von der 1-Jahres- bis zur 2-Jahres-Marke von 12,4% (p=0,02) auf 16,2% angewachsen (p=0,005). Auch die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MR4,5 (BCR-ABL ≤ 0,0032%) bzw. einer CMR war mit Nilotinib signifikant kürzer als mit Imatinib (p=0,005 bzw. p=0,003). In den 2 Jahren Studiendauer war bei keinem Patienten - weder unter Nilotinib noch unter Imatinib - eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise aufgetreten.

Diese Ergebnisse zeigen, so Hughes, dass sich bei Patienten mit einem molekularen Ansprechen, aber mit noch nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten, durch einen Wechsel von Imatinib auf Nilotinib der Anteil der Patienten mit tiefen Remissionen bei länger andauernder Behandlung (min. 2 Jahre) noch erhöhen lässt. Damit bekommen mehr Patienten die Chance, künftig an Studien mit Absetzkonzepten teilzunehmen.

Überlegenheit von Nilotinib in der Firstline am größten

In der australisch-asiatischen Studie TIDEL-II wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit CML, die mit Imatinib anbehandelt sind, durch den Wechsel zu Nilotinib bessere Ergebnisse erzielen lassen als durch eine Dosiseskalation von Imatinib (4). Jeweils 105 Patienten konnten, wenn sie unter 600 mg/d Imatinib bestimmte molekulare Meilensteine der BCR-ABL-Konzentrationen nicht erreichten (≤ 10% nach 3, ≤ 1% nach 6 bzw. ≤ 0,1% nach 12 Monaten) oder wenn sie Imatinib nicht vertrugen, entweder 800 mg/d Imatinib oder 2x täglich 400 mg Nilotinib erhalten.

Nach einem Jahr wurde der primäre Endpunkt, eine bestätigte MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%), von 64% und nach 24 Monaten von 75% der Patienten erreicht, ohne dass beide Kohorten sich hierin unterschieden hätten, so David Yeung, Adelaide. Patienten, die Imatinib erhalten und damit ein „suboptimales Ansprechen“ zeigen, können von einem Wechsel auf Nilotinib profitieren, so Yeung, aber die Überlegenheit von Nilotinib gegenüber Imatinib, wie sie in der ENESTnd-Studie gezeigt werden konnte, ist nur dann erreichbar, wenn Nilotinib von Anfang an gegeben wird. Für die klinische Praxis bedeutet das, dass neudiagnostizierte Patienten mit CML in der chronischen Phase Nilotinib von Anfang an erhalten sollten. Patienten, die bereits auf Imatinib eingestellt sind, müssen bezüglich der molekularen Ansprechparameter engmaschig monitoriert und gegebenenfalls so früh wie möglich auf Nilotinib umgestellt werden.

jg

Literaturhinweise:
(1) Kantarjian HM, et al. ASH 2012, Abstract #1676.
(2) Hochhaus A, et al. ASH 2012, Abstract #167.
(3) Hughes TP, et al. ASH 2012, Abstract #694.
(4) Yeung DT, et al. ASH 2012, Abstract #3771.

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

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