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06. Februar 2012

ASH, 9.-13. Dezember 2011

CML: Mit Nilotinib besserer Schutz vor Progression

Imatinib, der erste Tyrosinkinaseinhibitor, hat die chronische myeloische Leukämie (CML) aus einer tödlichen in eine meist chronische Erkrankung umgewandelt. Auch in den Drei-Jahres-Daten der Phase-III-Studie ENESTnd, die Giuseppe Saglio, Turin, vorstellte, überzeugt die Nachfolge-Substanz Nilotinib durch ein schnelleres und tieferes Ansprechen [1]. Von den 846 Patienten, die in 217 Zentren in 35 Ländern eingeschlossen worden waren, hatten randomisiert je etwa ein Drittel 400 mg/d Imatinib oder zweimal 300 bzw. 400 mg/d Nilotinib erhalten. Nach 36 Monaten erhielten in den beiden Nilotinib-Gruppen noch 71% bzw. 74%, in der Imatinib-Gruppe aber nur mehr 62% der Patienten die ursprünglich vorgesehene Behandlung. Gründe für den Abbruch waren überwiegend Nebenwirkungen oder Laboranomalien (11% unter Imatinib, 10% bzw. 14% unter Nilotinib 2x 300 bzw. 2x 400 mg/d), ein Fortschreiten der Erkrankung (4% vs. 1% bzw. < 1%) oder unzureichendes Ansprechen (4% vs. 2% bzw. 3%).
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Der vom ersten Jahr an bestehende signifikante Vorteil für Nilotinib bezüglich der kumulativen Inzidenz einer Major Molecular Response (MMR) blieb auch nach 36 Monaten bestehen: 53% der Patienten unter Imatinib, aber 70% bzw. 73% derer unter zweimal 300 bzw. 400 mg/d Nilotinib erreichten BCR-ABL-Titer von ≤ 0,1% nach dem Internationalen Standard (IS; jeweils p<0,0001), d.h. 17-20% mehr Patienten profitieren in dieser Hinsicht von der Therapie mit Nilotinib (Abb. 1). Dieser Vorteil war für Patienten aller Sokal-Risikogruppen signifikant, aber bei denjenigen mit hohem Sokal-Risiko am stärksten ausgeprägt (39% für Imatinib, 67% für zweimal 300 mg/d Nilotinib; p=0,0004).

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Abb. 1: Kumulative Inzidenz einer Major Molecular Remission (MMR) nach drei Jahren in der ENESTnd-Studie. Quelle: Modifiziert nach Saglio et al. [1].

Eine noch tiefere molekulare Remission (MR4, d.h. BCR-ABL ≤ 0,01%IS) konnten bei 26% vs. 44% bzw. 50% beobachtet werden (jeweils p<0,0001), und eine vollständige molekulare Remission (MR4,5, d.h. BCR-ABL ≤ 0,0032%IS) erreichten 15% der Imatinib-Patienten und 28% bzw. 32% derer unter Nilotinib (p=0,0003 bzw. p<0,0001). Auch hier war der Unterschied in allen Sokal-Risikogruppen signifikant.

Zwölf Patienten im Imatinib-Arm zeigten eine Progression in die akute Phase bzw. Blastenkrise, gegenüber zwei bzw. drei Patienten in den beiden Nilotinib-Armen, so Saglio. Für die Patienten, die progredient waren, lag die mediane Überlebensdauer bei 10,5 Monaten, während im Gesamt-Studienkollektiv nach drei Jahren noch weit über 90% der Patienten am Leben sind: 94% im Imatinib-Arm und 95,1% bzw. 97,0% in den beiden Nilotinib-Armen. Die Unterschiede sind derzeit noch nicht statistisch signifikant, wohl hingegen, wenn man nur die CML-bedingten Todesfälle berücksichtigt: Dann liegen die Überlebensraten bei 95,2% für Imatinib sowie bei 98,1% für zweimal 300 mg/d Nilotinib (p=0,0356) und bei 98,5% für zweimal 400 mg/d (p=0,0159).

Bei weiter sehr akzeptabler Verträglichkeit, so Prof. Saglio, lassen sich also mit Nilotinib signifikant häufiger und signifikant schneller molekulare Remissionen erreichen. Gleichzeitig sind die Patienten unter Nilotinib einem signifikant geringeren Risiko für eine Progression zu akzelerierter Phase oder Blastenkrise und dem dadurch bedingten Mortalitätsrisiko ausgesetzt.

Literatur:
1.Saglio G et al., ASH 2011, Abstract #452
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