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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2016

Chronische myeloische Leukämie

CML-Management: Wohin geht die Reise?

Während der DKK-Jahrestagung in Berlin bot Prof. Dr. Dominik Wolf, Universitätsklinikum Bonn, spannende Antworten auf die Frage, worauf es heute und morgen im CML-Management ankommen wird. Besonders hervorgehoben wurde die Optimierung von Outcomes und Lebensqualität.

Aktuell besteht das Therapieziel bei einer CML nicht nur darin, die Progression in ein fortgeschrittenes CML-Stadium zu vermeiden: Viele Patienten in chronischer Phase der CML (CP-CML) dürfen auch ein Langzeitüberleben erwarten, welche der Lebenserwartung in der gesunden Allgemeinbevölkerung bereits annähend entspricht (1). Dabei zeigten sich Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der zweiten Generation, zu denen auch Dasatinib (Sprycel®) gehört, dem Erstgenerations-TKI Imatinib in ihrer therapeutischen Effektivität überlegen, so Wolf. In der finalen Langzeitanalyse der Phase-III-Studie DASISION (DASatinib versus Imatinib In treatment-Naive CML patients) führte die Behandlung therapienaiver Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML (n=519) unter Dasatinib in Erstlinie zu einem schnelleren und tieferen Ansprechen als unter Imatinib (2). Mit Dasatinib 100 mg einmal täglich erreichten die Patienten nach einem Follow-up von 5 Jahren signifikant höhere kumulative Raten an guten molekularen Remissionen (MMR = „major molecular response“, BCR-ABLIS ≤ 0,1%) als mit Imatinib 400 mg einmal täglich (76 vs. 64%; p=0,0022). Gleichzeitig ließen sich unter Dasatinib signifikant häufiger tiefe molekulare Remissionen wie die Reduktion der BCR-ABLIS-Last um 4,5 Log-Stufen (MR4,5) beobachten als unter Imatinib (p=0,0251). Tiefe molekulare Remissionen (MR) gelten als Voraussetzungen für derzeit noch in der klinischen Prüfung befindliche Absetzstrategien, die einigen Patienten künftig auch ein TKI-freies Leben ermöglichen könnten.


Immunonkologische Zukunft der CML-Therapie?

Für die Zukunft könnten Wolf zufolge auch Strategien in Frage kommen, die einerseits die Optimierung der Erstlinientherapie (mehr Patienten erreichen eine tiefe MR und können die TKI-Therapie absetzen) und andererseits bei Patienten in tiefer MR die Induktion einer immunologischen Kontrolle oder Elimination der minimalen Resterkrankung ermöglichen würden. Für die Optimierung der Erstlinientherapie könne zum Beispiel die Kombination mit einem immunonkologischen Ansatz in Betracht kommen: Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1-Antikörper binden an sogenannte Immun-Checkpoint-Moleküle, die bei der Regulierung von T-Zell-Reaktionen eine Schlüsselrolle spielen und dabei auch in die Tumorabwehr involviert sind. Das Immun-Checkpoint-Molekül PD-(Programmed Death-)1 reguliert die T-Zellaktivität negativ, so dass sich durch die therapeutische PD-1-Checkpoint-Blockade eine Potenzierung der T-Zell-vermittelten Immunität einschließlich der Tumorabwehrreaktion herbeiführen lässt. Da während der T-Zell-vermittelten, antigenspezifischen Immunität T-Memory-Zellen die Funktion eines immunologischen Gedächtnisses übernehmen können, das möglicherweise bei lang anhaltenden Remissionen eine Rolle spielt, ist die therapeutische Mobilisierung des Immunsystems für die Tumortherapie sowohl aus Sicht der Onkologen als auch Hämatologen von besonderem Interesse. Beispielsweise, so Wolf, hätten PD-1-defiziente Mäuse im CML-Tiermodell ein verlängertes Überleben in der Blastenkrise gezeigt (3).


„5+2“ – potenzielle Optimierungsstrategie

Doch noch ist die Mehrheit der CP-CML-Patienten nach wie vor auf eine Langzeit-TKI-Therapie angewiesen, so dass die Betroffenen praktischer und individuell geeigneter Optimierungsansätze bedürfen, um eine größtmögliche Lebensqualität zu erreichen. Bei der Therapie mit Dasatinib in Zweit- und Drittlinie gilt das „5+2-Therapieschema“ als vielversprechend zur Reduktion von Nebenwirkungen: In einer ersten kleinen, retrospektiven Pilotstudie (n=33) zeigte sich die „Wochenendpause“ mit einer erfolgreichen Reduktion der hämatologischen Toxizität sowie Pleuraerguss assoziiert. Die 2-tägige Einnahmepause ging dabei nicht auf Kosten der weiterhin effektiven CML-Tumorkontrolle (4). Das experimentelle Einnahmeschema wird demnächst auch in der multizentrischen, randomisierten, prospektiven und offenen Studie DasaHIT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability) unter Leitung von Prof. Dr. Andreas Hochhaus (Deutsche CML-Studiengruppe) über eine Dauer von 2 Jahren evaluiert (Abb. 1).

 

Abb. 1: Neue beginnende prospektive, randomisierte Studie zur Dosisoptimierung mit dem „5+2“-Therapieschema: Dasatinib Holiday for Improved Tolerability, DasaHIT (Deutsche CML-Studiengruppe). *CTCAE v.4, *Toxizitätsscore nach den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse
Abb. 1: Neue beginnende prospektive, randomisierte Studie zur Dosisoptimierung mit dem „5+2“-Therapieschema: Dasatinib Holiday for Improved Tolerability, DasaHIT (Deutsche CML-Studiengruppe).



Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb



„Das Ziel ist, Nebenwirkungen ohne Wirkverlust zu reduzieren“
 
Dominik Wolf
Absetzstudien und Strategien zur Optimierung der Lebensqualität bilden derzeit die Debatte im CML-Management, zu denen Prof. Dr. Dominik Wolf, Universitätsklinikum Bonn, im Interview Stellung nahm.


Herr Prof. Wolf, welche Aspekte der CML-Therapie werden derzeit am intensivsten diskutiert?

Nach wie vor gehört das Thema Absetzen zu den „Hot Topics“, insbesondere bei jenen Patienten, die sehr gut auf die TKI-Therapie angesprochen haben. In der Tat haben wir jetzt eine ganze Reihe an Daten zu diesem Thema, darunter die längsten Erfahrungen mit dem am längsten zugelassenen Medikament Imatinib. Patienten, die sehr lange mit Imatinib behandelt wurden, können nach heutigem Kenntnisstand – vorausgesetzt, sie erreichen über eine gewisse Zeitdauer eine tiefe molekulare Remission – sicher absetzen. „Sicher“ können wir deswegen zum jetzigen Zeitpunkt sagen, weil ein Teil der Patienten tatsächlich therapiefrei bleibt, bzw. weil Patienten mit molekularen Rezidiven erneut mit einem TKI der ersten oder zweiten Generation behandelt werden und dann wieder eine tiefe molekulare Remission erreichen können. Mit Blick auf die Gesamtkohorte unserer CML-Patienten kommen allerdings viele gar nicht in diesen tiefen „Response“-Bereich. Der erste Schritt zur Therapie-Optimierung besteht deshalb darin, potentere TKIs in der Erstlinie einzusetzen. Wir wissen aus vergleichenden Studien wie DASISION, dass ein Zweitgenerations-TKI wie Dasatinib eine höhere Rate an tiefen molekularen Remissionen erreicht, dies wären zusätzlich etwa 10-15% der Patienten. Eine zweite Möglichkeit könnten Kombinationen darstellen. Hier wird sicherlich am intensivsten das Potenzial der immunonkologischen Therapien evaluiert, allen voran die PD-1-Checkpoint-Blockade. Besonders spannend ist die Phase-Ib-Studie, die Nivolumab mit Dasatinib kombiniert und primär auf die Sicherheit dieser Kombination fokussiert. Das ist wichtig, weil wir wissen, dass Dasatinib bei einem Teil der Patienten auch immunologisch-vermittelte Nebenwirkungen induzieren kann. Von der zusätzlichen Gabe einer immunaktivierenden Therapie wie Nivolumab zu Dasatinib erhoffen wir uns ein verbessertes Ansprechen.


Wie steht es heute um die Patienten, die nach wie vor auf die TKI-Dauertherapie angewiesen sind?

Das ist natürlich ein sehr wichtiger Punkt, da ein Großteil der Patienten gar nicht erst an den Punkt kommt, an dem wir über das Absetzen sprechen können. Damit besteht die CML-Therapie für einen Großteil der Betroffenen heute noch aus einer TKI-Dauertherapie. Da diese Patienten ja grundsätzlich mitten im Leben stehen, wünschen sie neben der optimalen Wirksamkeit – das ist immer das Wichtigste – auch die optimale Verträglichkeit der Therapie. Dabei stellen wir fest, dass beispielsweise die Frage nach der individualisierten Dosisoptimierung häufig noch nicht adäquat beantwortet ist. In einer retrospektiven Analyse haben Paul La Rosée und Andreas Hochhaus bei Patienten mit Nebenwirkungen diese Fragestellung systematisch geprüft bezüglich einer Wochenendpause. Wie die Daten zeigen, lassen sich unter diesem „5+2-Schema“ Nebenwirkungen deutlich reduzieren, ohne dass es zumindest bei dieser kleinen Patientenkohorte zu einem Verlust des Ansprechens kam. Das liegt wahrscheinlich auch an der interessanten Pharmakokinetik und Wirkweise von Dasatinib gegenüber anderen TKIs. Daher gilt es jetzt, das Therapieschema in einer prospektiven Studie zu testen: Aus meiner Sicht ist die DasaHIT-Studie eine ganz wichtige Studie. Von den Patienten wurde die erste Ankündigung, dass diese Studie kommen wird, bereits sehr positiv aufgenommen.

Vielen Dank für das Gespräch!
Dr. Yuri Sankawa
Interview und Vortrag mit und von Prof. Dr. D. Wolf „Immunonkologischer Ansatz in der CML – ein neuer Weg?“ beim Satellitensymposium „Immunonkologie – wir schreiben Geschichte: Einzug in die Hämatologie“ während der DKK-Jahrestagung am 24.-27.2.2016 in Berlin.
Literatur:
(1) Baccarani M et al. Mediterr J Hematol Infect Dis 2014;6:e2014005.
(2) Cortes J et al. Blood 2014; Vol 33,124: #152
(3) Mumprecht S et al. Blood 2009; 114:1528-36.
(4) La Rosée P et al. Ann Hematol 2013; 92:1345-50.
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