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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Oktober 2015

Chronische myeloische Leukämie (CML): Mit Dasatinib Langzeit-Outcome im Fokus

Das Langzeitüberleben von CML-Patienten gehört mittlerweile zum Behandlungsalltag wie Experten am Beispiel des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) der 2. Generation Dasatinib im Rahmen der freien Vorträge zur CML auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie am 10. Oktober 2015 in Basel/Schweiz, diskutierten. Dasatinib erzielte bei deutlich mehr CML-Patienten ein frühes molekulares Ansprechen und damit ein besseres Outcome hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben als der Erstgenerations-TKI Imatinib (1). Die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit von Dasatinib bestätigte sich auch nach 7 Jahren im bisher längsten Follow-up eines TKIs der zweiten Generation in der Therapie der CML (2).

Die Einführung des ersten TKI Imatinib führte zum Durchbruch in der Therapie der CML – mittlerweile stehen auch Zweitgenerations-TKI als Therapie der Wahl für CML-Patienten in der chronischen Phase zur Verfügung (3, 4). Die aktuelle Therapieleitlinie des European LeukemiaNet (ELN) empfiehlt nach wie vor bei erfolgreichem Ansprechen die unbefristete TKI-Therapie (3). Das ELN definiert ein „optimales“ Ansprechen unter einer TKI-Therapie als Erreichen eines BCR-ABL-Werts nach internationalem Standard (IS) von ≤ 10% (BCR-ABLIS) 3 Monate nach Therapiebeginn. Diese frühe molekulare Remission gilt als prädiktiver Marker für den erfolgreichen Langzeitverlauf und ist mit einer nahezu normalen Lebenserwartung assoziiert.

 

DASISION – 5 Jahre Follow-up

Dr. Frank Stegelmann, Ulm, stellte die finale Langzeitanalyse der randomisierten Studie DASISION (DASatinib versus Imatinib Study In treatment-Naive CML patients) vor, in der nach 5 Jahren signifikant mehr therapienaive CML-Patienten unter 1x täglich 100 mg Dasatinib (Sprycel®; n=259) eine gute molekulare Remission (MMR, BCR-ABLIS nach 12 Monaten < 0,1%) erreichten als unter 1x täglich 400 mg Imatinib (n=260) (Abb. 1). Auch die kumulative Rate an tiefer Remission MR4,5 (Reduktion der BCR-ABLIS-Expression um 4,5 Log-Stufen) war nach 5 Jahren in der Dasatinib-Gruppe signifikant höher (42% versus 33%; p=0,0251). Der BCR-ABLIS-Meilenstein nach 3 Monaten konnte bei 84% der Dasatinib-Patienten und bei 64% der Imatinib-Patienten nachgewiesen, werden – ein weiterer signifikanter Vorteil zugunsten des Zweitgenerations-TKI (p<0,0001) (Abb. 2).

Abb. 1: Schnelleres Erreichen einer MMR (kumul. Rate) im Verlauf von 5 Jahren (nach (1)).
Abb. 1: Schnelleres Erreichen einer MMR (kumul. Rate) im Verlauf von 5 Jahren (nach (1)).

 

 

 

Abb. 2: Frühes molekulares Ansprechen (BCR-ABLIS ≤ 10% nach 3 Monaten) unter Dasatinib häufiger als unter Imatinib (nach (1)).
Abb. 2: Frühes molekulares Ansprechen (BCR-ABLIS ≤ 10% nach 3 Monaten) unter Dasatinib häufiger als unter Imatinib (nach (1)).

Laut Stegelmann kann der BCR-ABLIS-Wert von ≤ 10% zum Zeitpunkt von 3 Monaten nach Therapiebeginn als unabhängiger prädiktiver Faktor für das Erreichen einer tiefen molekularen Remission dienen (5, 6). Das zeigte sich auch in der DASISION-Studie, in der dieser BCR-ABLIS-Meilenstein mit einem besseren progressionsfreien Überleben  (PFS) und Gesamtüberleben korrelierte. Das Gesamtüberleben war nach 5 Jahren mit 91% unter Dasatinib und 90% unter Imatinib vergleichbar.

 

Langfristig verträglich

Zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung wurden knapp zwei Drittel der Patienten nach wie vor mit der Studienmedikation behandelt (Dasatinib 61% versus Imatinib 63%). Im Verlauf der Studie zeigten sich hinsichtlich der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 10%) Gesichtsödem, Muskelspasmen, Übelkeit und Erbrechen Vorteile für den Zweitgenerations-TKI. Insgesamt 28% der Patienten hätten unter Dasatinib einen Pleuraerguss (versus 1% unter Imatinib) entwickelt, davon 3% mit dem Schweregrad 3 und 4, berichtete Stegelmann. Aber nur 6% dieser Patienten hätten die Studie aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig beendet, bei den anderen sei durch Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion der Pleuraerguss gut händelbar gewesen. Trotz Dosisunterbrechung bei 45 Patienten von im Median 14 Tagen hatte das laut Stegelmann keinen negativen Effekt auf die Wirksamkeit von Dasatinib: 82% erreichten trotzdem eine MMR und 50% eine MR4,5

 

Zweitgenerations-TKI mit längstem Follow-up

In der Langzeitbehandlung mit einem TKI sollte nach den Worten von Prof. Martin Müller, Mannheim, über die Lebensverlängerung hinaus der bestmögliche Nutzen mit der geringstmöglichen Nebenwirkungsrate erreicht werden. Deshalb seien Langzeitbeobachtungen zur Wirksamkeit und Sicherheit wie die 7-Jahres-Ergebnisse aus der Phase-III-Studie CA180-034 so wichtig (2). In dieser ursprünglich als Dosisoptimierungsstudie für Dasatinib konzipierten Studie erhielten 670 CML-Patienten, die nicht mehr auf Imatinib ansprachen oder diesen TKI nicht vertrugen, unterschiedliche Dosierungen von Dasatinib. Die endgültige Auswertung habe unabhängig von Dosierung oder Therapieregime zu Beginn nach 7 Jahren vergleichbar hohe Raten für das PFS, das Gesamt-überleben (OS) und das MMR ergeben, berichtete Müller. Nach 7 Jahren lebten noch 65-73% der Patienten und davon 42-44% ohne Krankheitsprogression. Auch in dieser Studie bestätigte sich, dass ein optimales Ansprechen nach drei Monaten für das Langzeitüberleben relevant ist: Bei Patienten, die den BCR-ABLIS-Meilenstein unter 1x täglich 100 mg Dasatinib erreichten, betrug die OS-Rate 72% und die PFS-Rate 56%, bei Patienten ohne diesen Meilenstein waren es 56% bzw. 21%.

 

5+2 Therapieschema = Patientenfreundliches Einnahmeschema

Die Langzeittherapie für CML-Patienten vereinfachen, ohne an Wirksamkeit einzubüßen und sogar die Verträglichkeit zu verbessern – die intermittierende 1x tägliche Einnahme von 100 mg Dasatinib über 5 Tage mit anschließender Pause von 2 Tagen (5+2 Schema) könnte das ermöglichen. Dasatinib bietet sich für dieses patientenfreundliche Schema aufgrund seines pharmakokinetischen Profils an, denn bereits eine kurzfristige bzw. vorübergehende Kinasehemmung führte in vitro zu einer effektiven Apoptose (9). Um eine adäquate Zytotoxizität wie Dasatinib zu erreichen, war in dieser Versuchsanordnung eine um mehr als 300x höhere Konzentration von Imatinib erforderlich. Eine retrospektive Pilotstudie mit 33 Patienten, die aufgrund von Toxizität eine intermittierende Dasatinib-Therapie erhielten, bestätigte, dass ein intermittierendes Einnahmeschema nicht auf Kosten der Wirksamkeit geht (10). Zudem zeigte sich, dass der Grad der Nebenwirkungen durch die Dosisreduktion verringert werden konnte. Das 5+2 Therapieschema wird demnächst in der Studie DasaHIT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability) prospektiv untersucht.

 

 

100-mg-Dosis im Langzeitverlauf bestätigt

Im Langzeitverlauf der Studie seien keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten, betonte Müller. Die Dosierung 1x täglich 100 mg hatte in der Studie CA180-034 ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil: Im Vergleich zu den anderen Therapiearmen traten unter dieser Dosierung Grad-3/4-Nebenwirkungen (59% vs. 69%) und Übelkeit (28% vs. 35%) seltener auf und die meisten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen entwickelten sich in den ersten 24 Monaten nach Therapiebeginn. Pleuraergüsse wurden unter 1x täglich 100 mg seltener beobachtet als in den anderen Dosierungsarmen.

 

Kardiovaskuläre Ereignisse sind selten

Die Raten für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse blieben im Verlauf des 7-jährigen Follow-ups über alle Dosierungen niedrig. Dass diese Nebenwirkungen unter Dasatinib ein eher seltenes Ereignis sind, zeige sich auch in einer gepoolten Analyse von zwölf klinischen Studien, in der die Inzidenz der kardiovaskulären Ereignisse unter Dasatinib und zwei Vergleichs-TKI aus zwei dieser Studien untersucht wurde, berichtete Prof. Philipp le Coutre, Berlin (7). In dieser Analyse war die Rate der unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse mit 2-4% über verschiedene Dosierungen hinweg stabil und vergleichbar niedrig wie bei einer Referenzpopulation von Prostatakarzinom-Patienten. Im Vergleich zu anderen TKI blieben die kardiovaskulären Ereignisse unter Dasatinib mehrheitlich auf das erste Jahr nach Therapiebeginn beschränkt. Von der Mehrzahl der Patienten mit einem Ereignis seien bereits aus der Vorgeschichte  frühere ischämische Ereignisse oder arteriosklerotische Risikofaktoren bekannt, sagte le Coutre. Er wies daraufhin, dass jeder in der CML-Therapie eingesetzte TKI ein spezifisches Nebenwirkungsprofil habe, das je nach Patient in die Therapiewahl mit einbezogen werden solle.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

(aw)
Freie Vorträge im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie am 10. Oktober 2015 in Basel/Schweiz
Literatur:

(1) Cortes J et al. ASH 2014; Abstract 152.

(2) Shah NP et al. ASH 2014; Abstract 520.

(3) Baccarani M et al. Blood 2013; 122(6):872-884.

(4) Hochhaus A et al. CML-Leitlinie unter www.dgho-onkopedia.de

(5) Falchi L et al. Am J Hematol 2013;88(12): 1024-1029.

(6) Hehlmann R et al. J Clin Oncol 2014; 32(5):415-423.

(7) Raschi E, De Ponti F. Intern EMerg Med 2012;7(2):113-131.

(8) Saglio G et al. Blood 2014;124(21):4534.

(9) Shah NP et al. Cancer cell 2008; 14(6):485-493.

(10) La Rosée P et al. Ann Hematol 2013; 92(10): 1345-1350.

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