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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Dezember 2015

Erstlinientherapie der CLL bei älteren Patienten mit Komorbiditäten

CLL: Mit Ofatumumab mehr progressionsfreie und therapiefreie Zeit

In der Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) wurden in den letzten Jahren vor allem durch die Kombination zytostatischer Chemotherapie mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper eindrucksvolle Verbesserungen erzielt. Der Anti-CD20-Antikörper der zweiten Generation Ofatumumab (Arzerra®) ist zugelassen für die Zweitlinientherapie der CLL und seit Juli 2014 auch für die Behandlung von Patienten mit CLL, die noch keine vorangegangene Therapie hatten und die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind. Die Frage, wie sich Ofatumumab in der Therapie der CLL positioniert, war Gegenstand eines Symposiums der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, im Rahmen des 28. Arbeitstreffens der DCLLSG 2015 in Lindau-Bad Schachen.

Über 40% der CLL-Patienten sind über 75 Jahre alt und mehr als zwei Drittel älter als 65. Komorbiditäten wie beispielsweise eingeschränkte Nierenfunktion oder kardiovaskuläre Erkrankungen sind häufig, und auch die erhöhte Infektionsneigung dieser Patienten sei laut Prof. Michael Kneba, Kiel, nicht zu vernachlässigen. Dies habe natürlich Konsequenzen für die Therapie, daher orientieren sich die Leitlinien-Empfehlungen für die CLL-Erstlinientherapie an der Fitness der Patienten: fit („go go“), unfit, gebrechlich („no go“) (1).

Für fitte Patienten ≤ 65 Jahre ist FCR (Fludarabin, Chlorambucil, Rituximab) noch Standard, sagte Kneba. Die über 65-Jährigen profitieren jedoch aufgrund der häufigeren Komorbiditäten von FCR nicht mehr – für sie ist Bendamustin-Rituximab (B-R) die erste Wahl. Bei Deletion 17p13 oder TP53 werden sowohl für die fitten als auch die unfitten CLL-Patienten die neueren Substanzen Ibrutinib oder Idelalisib + Rituximab empfohlen. Für die unfitten Patienten, die keine ungünstige Genetik aufweisen, steht eine Reihe von Antikörper-basierten Immunchemotherapien zur Verfügung. Aufgeführt in den Leitlinienempfehlungen 2014 sind: Bendamustin-Rituximab, Chlorambucil-Rituximab, Chlorambucil-Obinutuzumab sowie Chlorambucil-Ofatumumab und Bendamustin-Ofatumumab. Bei den gebrechlichen („no go“) Patienten ist das Vorgehen immer sehr individuell, so Kneba.

Die Erstlinientherapie ist Kneba zufolge durch die Anti-CD20-Antikörper sehr verbessert worden. Nach theoretischen Überlegungen sollte der neuere Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab wirksamer sein als Rituximab, weil er zusätzlich zur Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und einer direkten Zytotoxizität auch über eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) wirkt. Die Rationale für die Kombination von Anti-CD20-Antikörpern mit Chlorambucil ergab sich aus der CLL5-Studie (2) bei älteren Patienten mit Komorbiditäten, bei denen sich trotz initial besserem Ansprechen auf Fludarabin ein besseres Überleben mit Chlorambucil gegenüber Fludarabin in der Erstlinientherapie zeigte, erklärte Kneba.

 

COMPLEMENT1: Höhere Ansprechraten, längeres PFS

Die randomisierte, zulassungsrelevante Phase-III-Studie COMPLEMENT1 (3) prüfte den humanen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (Arzerra®) + Chlorambucil vs. Chlorambucil allein bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Das mediane Alter der Patienten lag bei 70 bzw. 69 Jahren. Eine Creatinin-Clearance < 70 ml/min wies etwa die Hälfte auf – damit hatten deutlich mehr Patienten eine schlechtere Creatinin-Clearance als in den meisten CLL-Studien. Der CIRS (Cumulative Illness Rating Scale)-Score war mit 8 und 9 relativ hoch.

Durch die Hinzunahme von Ofatumumab zu Chlorambucil konnte eine deutliche Verbesserung erzielt werden. Die Ansprechrate unter Ofatumumab + Chlorambucil war mit 82% sehr hoch, sagte Kneba. 12% der Patienten im Ofatumumab-Arm hatten sogar eine Vollremission (CR). Im Vergleich dazu betrug die Ansprechrate im Chlorambucil-Arm 69% (1% CR). Patienten mit einer CR unter Ofatumumab erzielten eine signifikant höhere MRD-Negativitätsrate (37% vs. 0%). Die höhere Ansprechrate mit Ofatumumab übersetzte sich in eine signifikante Verlängerung des PFS von 13,1 auf 22,4 Monate (71%ige Verbesserung; HR=0,57; p<0,001) (Abb. 1). Für die Patienten sehr bedeutsam ist laut Kneba das Intervall bis zur nächsten Therapie, das für Patienten aus dem Ofatumumab-Arm um 15 Monate verlängert war (39,8 vs. 24,7 Monate; HR=0,49; p<0,001).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) – Beurteilung durch Independent Review Committee (nach (3)).
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) – Beurteilung durch Independent Review Committee (nach (3)).


 

Interview mit Prof. Michael Kiehl, Frankfurt/Oder

Welche Faktoren beeinflussen Ihre Therapieentscheidung bei der Erstlinientherapie?
Die Zytogenetik steht für mich an erster Stelle, an zweiter das Alter des Patienten inklusive der Komorbiditäten. Hier fließt auch der CIRS-Score ein. Diese Parameter geben mir den Hinweis, welche Primärtherapie ich wählen sollte.

Wie beurteilen Sie Wirksamkeit und Verträglichkeit der derzeit zur Verfügung stehenden Antikörper?
In der Verträglichkeit gibt es vielleicht marginale Unterschiede zwischen den verschiedenen Antikörpern beim ersten Einsatz, während im Verlauf die Verträglichkeit aller Antikörper vergleichbar ist.

Die Wirksamkeit ist schwierig zu beurteilen, denn es gibt keine Studie, die die Antikörper direkt vergleicht. Aus theoretischen Überlegungen heraus könnte eine Überlegenheit von Ofatumumab gegenüber Rituximab sowie von GA101 gegenüber Ofatumumab und Rituximab gegeben sein.

Wie sind Ihre Erfahrungen mit Arzerra®?
Ich persönlich konnte sehr gute Erfahrungen mit der Substanz sammeln. Dies bezieht sich auf die Verträglichkeit, die Applikationsweise und wie die Patienten respondieren.

 

 

30 Patienten (68%) hatten Infusionsreaktionen, davon waren die meisten vom Schweregrad 1 oder 2. Nur 6% Grad ≥ 3 waren bei der ersten Gabe aufgetreten und 3% oder seltener im weiteren Verlauf, nur 2 Patienten brachen die Therapie auf Grund von Infusionsreaktionen ab. Diese traten häufiger bei der 1. Infusion auf, mit abschwächender Tendenz. Infusionsbedingte Nebenwirkungen unter einer wirksamen Antikörpertherapie seien jedoch nicht zu vernachlässigen, betonte Kneba. Es könnten auch Bronchospasmen, Blutdruckabfall und Tachykardien auftreten, die Patienten müssten gut überwacht werden. Um das Risiko von infusionsbedingten Nebenwirkungen zu reduzieren, sollten die Patienten immer 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder Arzerra®-Gabe eine Prämedikation bestehend aus i.v.-Kortikosteroid, Analgetikum und Antihistaminikum erhalten.

Ansonsten bestand bei den häufigsten unerwünschten Ereignissen kein großer Unterschied im Vergleich zur Chlorambucil-Monotherapie. Die Verträglichkeit bezeichnete Kneba als sehr gut. Mehr als 80% der Patienten erhielten mindestens 6 Zyklen, Therapieabbrüche waren selten und gleich häufig in beiden Armen. Es bestand kein zusätzliches Infektionsrisiko durch Ofatumumab (Grad ≥ 3: 9% O+Clb vs. 12% Clb) trotz häufigerer Neutropenien (26% vs. 14% (Grad ≥ 3)). Thrombozytopenien waren unter der Antikörpertherapie wiederum seltener als im Chlorambucil-Arm (5% vs. 10% (Grad ≥ 3)).

Die Ergebnisse der COMPLEMENT1-Studie haben dazu geführt, dass Ofatumumab seit Juli 2014 zugelassen ist in Kombination mit Chlorambucil bei CLL-Patienten, die noch nicht vorbehandelt sind und für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht in Frage kommen. Dabei handelt es sich in der Regel um Patienten mit Komorbiditäten und einem Alter > 65 Jahre.

 

Hohe Ansprechraten mit Ofatumumab-Bendamustin

Die Zulassung von Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin in der Erstlinientherapie der CLL basiert auf den Ergebnissen der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Zulassungsstudie (OMB 115991) (4). In dieser Studie erhielten 44 nicht vorbehandelte Patienten mit CLL, die für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet erschienen, und 53 Patienten mit rezidivierter CLL eine Therapie mit 6 Zyklen Ofatumumab + Bendamustin (90 mg/m2 d1 und 2, q28d). Das mediane Alter der nicht vorbehandelten Patienten lag bei 62,5 Jahren, das der Patienten mit rezidivierter CLL bei 68 Jahren. Die Gesamtansprechrate nach Beurteilung durch den Prüfarzt war sehr hoch mit 95% bei den nicht vorbehandelten Patienten (45% CR und 5% CRi) und 74% bei Patienten mit rezidivierter CLL (11% CR). Mehr als die Hälfte der nicht vorbehandelten Patienten (56%) mit einer CR erreichte eine MRD-Negativität. 98% waren nach einer Beobachtungszeit von 14 Monaten noch progressionsfrei.

Kneba erklärte, dass er Ofatumumab hauptsächlich bei Patienten mit erheblichen Komorbiditäten einsetzt. „Insbesondere die hämatopoetische Insuffizienz vor allem in späteren Therapielinien ist limitierend. Daran sterben die meisten Patienten, nicht an der Leukozytose“, sagte Kneba abschließend.

 

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg

(as)
http://www.journalonko.de/redirects/divert/10414
Literatur:

(1) Leitlinie CLL, Onkopedia 2014.
(2) Eichhorst BF et al. Blood 2009;114:3382-91.
(3) Hillmen P et al. The Lancet 2015.
(4) Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01520922

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