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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Dezember 2017

CDK4/6-Inhibitoren neuer Therapiestandard in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms?

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) bewertet die Kombinationstherapie mit Palbociclib (Ibrance®) bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit höchstem Empfehlungsgrad Doppelplus (++). Auf der Jahrestagung der DGHO berichteten PD Dr. Marc Thill, Frankfurt, und Prof. Dr. Frederik Marmé, Heidelberg, über den Paradigmenwechsel beim metastasierten Brustkrebs.
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In der Therapie des HR+/HER2- fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms – 60% der Mammakarzinom-Fälle – findet momentan ein großer Umbruch statt, hin zu Kombinationstherapien und weg von den endokrinen Monotherapien. Kombinationstherapien mit Palbociclib könnten die Situation für diese Patienten verbessern. Grundlage der Zulassung von Palbociclib im Jahr 2016 waren die PALOMA-Studien (PALOMA-1, -2, -3), die eine Kombinationstherapie mit Palbociclib und Letrozol bzw. Fulvestrant mit einer Monotherapie verglichen. Die Daten der PALOMA-1-Studie präsentierten ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) von 10,4 Monaten auf 20,2 Monate mit der Kombination mit Letrozol (HR=0,488; p=0,0004), unter Palbociclib erhöht sich die objektive Ansprechrate (ORR) auf 36% vs. 27% gegenüber Letrozol alleine (1). Die PALOMA-2-Studie bestätigte diese Daten: Palbociclib in Kombination mit Letrozol verbesserte das mediane PFS von 14,4 Monaten auf 24,8 Monate (HR=0,58; p<0,001) und das Gesamtansprechen betrug 42,1% in der Kombinationstherapie vs. 34,7% Letrozol+Placebo (p=0,06) (2). Prä-, peri- und postmenopausale Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom mit Progression bei vorheriger endokriner Therapie zeigten in der Behandlung mit Palbociclib+Fulvestrant ein signifikant verlängertes PFS von 11,6 Monaten im Vergleich zu 4,6 Monaten Fulvestrant+Placebo (HR=0,497, 95%-KI: 0,398-0,620; p<0,000001), auch die ORR verlängerte sich signifikant (27,3% vs. 10,9%) (3). Die Analyse der 3 Studien erwies, dass Palbociclib als Kombinationstherapie unabhängig von Subgruppen wie Alter, Metastasierungsart oder Vortherapie wirksam ist.

Häufig erleiden Patientinnen, die initial auf eine endokrine Monotherapie ansprechen, Resistenzen gegenüber den Aromatasehemmern (4, 5). Auch Mutationen im ESR1-Gen, welches für den Östrogenrezeptor kodiert, führen zu Resistenzbildungen während der endokrinen Behandlung. Palbociclib überwindet diese Resistenzen und wird deshalb von den Experten als Kombinationstherapie in der Erstlinie empfohlen. „Das Beste am Anfang, Palbociclib in Kombination firstline“, betone Thill. Die randomisierte PADMA-Studie der German Breast Cancer Group unter Leitung von Thill geht sogar noch etwas weiter und möchte herausfinden, was für die Patienten effektiver ist: eine endokrine Therapie+Palbociclib oder eine Chemotherapie. Besonders Patienten mit viszeraler und rein ossärer Metastastasierung erhalten häufig eine Chemotherapie und sind nur schwer therapierbar. Laut Thill könnte die Kombinationstherapie mit Palbociclib die eher schlechte Prognose dieser Patienten vielleicht verbessern.


Therapiemanagement bei metastasiertem Brustkrebs

Da die Therapie durchschnittlich über einen Zeitraum von etwa 2 Jahren durchgeführt wird, ist die Frage nach unerwünschten Wirkungen (AEs) von großer Bedeutung für die Patienten. Die häufigsten AEs unter Palbociclib sind Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhö. Die häufigsten AEs Grad ≥ 3 waren Neutropenie, Leukopenie, Fatigue, Anämie und Infektionen. Eine febrile Neutropenie wird laut beiden Experten nur sehr selten gesehen. „Neutropenien sind unter der Kombinationstherapie mit Palbociclib reversibel und mit einer Dosisanpassung ohne Wirkverlust zu normalisieren“, erklärte Marmé. AEs treten schon sehr früh während der Therapie auf, bereits im ersten Zyklus. Nach Dosisreduktion erfolgt jedoch eine schnelle Erholung. Mit Palbociclib wird die Proliferation der Zellen zwar gehemmt, jedoch gehen sie nicht in Apoptose wie bei einer Chemotherapie. Neutropenien erscheinen i.d.R nach erstmaligem Auftreten kein zweites Mal und auch die Häufigkeit von AEs nimmt über die Zeit nicht zu. Der Experte empfiehlt, ein großes Blutbild zu machen, vor Beginn der Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie an Tag 14 der ersten beiden Zyklen, danach im 4-wöchigen Rhythmus. „Man beginnt mit der vorgeschriebenen Dosis, weil geringere Dosen bei manchen Patienten nicht ausreichend wären, und nach erstem Auftreten von AEs nimmt man eine Dosisanpassung vor“, erläuterte Marmé. Die Daten der PALOMA-3-Studie zeigen unter der Kombinationstherapie mit Fulvestrant eine gute Lebensqualität und weniger Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen (6). „Patienten fragen unter Palbociclib viel seltener, wie lange die Therapie noch geht“, berichtete Marmé abschließend.
(jp)
Quelle: Fachpressekonferenz „Paradigmenwechsel beim metastasierten Brustkrebs: Praktische Erfahrungen mit Palbociclib“, DGHO, 30.09.17, Stuttgart; Veranstalter: Pfizer
Literatur:
(1) Finn RS et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1001).
(2) Finn RS et al. N Engl J Med 2016;375:1925-36.
(3) Fachinformation Ibrance®, Stand: März 2017.
(4) Normanno N et al. Endocr relat Cancer 2005;12(4):721-47.
(5) Pink JJ et al. Br J Cancer 1996;74(8):1227-36.
(6) Harbeck N et al. Ann Oncol 2016;27:1047-54.
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