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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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12. Dezember 2014

Brentuximab Vedotin - Standard mit großem Potential in der Therapie des rezidivierten oder refraktären Hodgkin-Lymphoms

Adcetris® (Brentuximab Vedotin) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und nach 20 Jahren die erste Substanz, die für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30-positivem rezidivierten oder refraktären (r/r) Hodgkin-Lymphom oder des r/r sALCL (Systemisches anaplastisch-großzelliges Lymphom) im Oktober 2012 zugelassen wurde. Bei Brentuximab Vedotin handelt es sich um einen gegen CD30 gerichteten monoklonalen Antikörper, der über einen Linker an ein hochpotentes Zytostatikum (Monomethylauristatin E) gekoppelt ist. Erst nach der Bindung des Antikörpers an das CD30-Antigen wird das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in die Zelle aufgenommen und das Zytostatikum nach enzymatischer Spaltung des Linkers dort freigesetzt. In der Blutbahn bleibt Brentuximab Vedotin stabil, was das gute Verträglichkeitsprofil erklärt. In der für die Zulassung relevanten Phase-II-Studie (1, 2) bei 102 Patienten mit stark vorbehandeltem r/r CD30-positivem HL konnte Brentuximab Vedotin die Tumorlast um mehr als 94% reduzieren. Die objektive Ansprechrate lag bei 75%, eine komplette Remission zeigten 33% der Patienten. Bei HL-Patienten in kompletter Remission und bei sALCL ist das mediane Gesamtüberleben immer noch nicht erreicht. In der 2013 publizierten S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms wird Brentuximab Vedotin inzwischen ausdrücklich bei Rezidiv nach autologer Transplantation empfohlen (3).

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Erfahrungen aus der Klinik
 

 

Interview mit Michael Fuchs, Leiter der German Hodgkin Study Group (GHSG)-Studienzentrale, Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln.

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Fuchs, wie beurteilen Sie die Therapiemöglichkeiten mit Brentuximab-Vedotin?

Fuchs:
Brentuxmab-Vedotin ist Standard in der 3. Linientherapie des rrHL. In dieser Situation haben Patienten eine Chemotherapie, mit oder ohne Strahlentherapie, sowie in der Regel eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation hinter sich. Patienten, die nach Hochdosistherapie rezidivieren, haben eine extrem schlechte Prognose. In dieser Situation brauchen wir neue Ansätze. Das Targeting des CD30 ist ein neuer Ansatz gewesen und es macht Sinn, weil die Patienten schwer Chemotherapie-vortherapiert sind und nurmehr geringe Reserven haben. Wenn wir damit eine gewisse Entwicklung schaffen - weg von der klassischen Chemotherapie mehr in eine immunbasierte Therapie hinein, ist dies sicherlich begrüßenswert und wird dem Zustand der Patienten in dieser Situation durchaus gerecht. In der Phase-II-Studie haben wir mit Brentuximab Vedotin eine hohe Ansprechrate gesehen, definiert als komplette und partielle Remission. Es handelte sich um ein prognostisch schlechtes Kollektiv, die Patienten hatten viele Vortherapien, waren autolog transplantiert, ihr Allgemeinzustand war mäßig und sie waren früh, median 7 Monate nach autologer Transplantation, rezidiviert. In der Situation ist die Therapie mit Brentuximab ein Erfolg, denn wir erreichen bei etwa 75% der Patienten ein Ansprechen, davon bei 33% eine Komplettremission. Die Tumorlast konnte bei 94% reduziert werden, das heißt, fast alle Patienten sprechen an und dies bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. 15-20% haben langfristiges Ansprechen von über 3 Jahren. Ob diese Patienten vielleicht sogar geheilt sein könnten, muss noch mit einem  Fragezeichen versehen werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Veränderungen sehen Sie durch Brentuximab Vedotin in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms?

Fuchs:
Für junge Patienten ist bei Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation die kurze Überlebensdauer nicht akzeptabel. Wir brauchen ganz klar neue Ansätze. Der Versuch, Patienten mit Brentuximab Vedotin in eine Remission zu bringen, um danach eine allogene Stammzelltransplantion durchzuführen, ist ein möglicher Ansatz beim Hodgkin-Lymphom. Es gibt Daten einer retrospektiven Analyse aus dem Jahr 2012 für diese Situation.

Eine weitere Überlegung ist, die Therapie mit Brentuximab Vedotin nach vorne in die Secondline zu ziehen. In der Secondline ist die autologe Transplantation für geeignete Patienten klar der Standard, doch damit heilen wir nur 50 bis maximal 70%. Ein weiterer Ansatz ist die Erhaltungstherapie mit Brentuximab Vedotin nach autologer Stammzelltransplantation. Dies wurde im Rahmen der AETHERA-Studie (NCT01100502) bei Patienten untersucht, die refraktär auf die Initialtherapie waren und sehr schnell rezidiviert sind - also bei einem Hochrisikokollektiv. Diese Studie ist abgeschlossen und wir warten auf die Ergebnisse.

In der Transplant-BRaVe-Studie (NCT02280993) wird untersucht, inwie-
weit der Einsatz von Brentuximab Vedotin zusätzlich zur DHAP-Chemotherapie (Dexamethason, High-Ara-C, Cisplatin) bei Hochrisiko-Lymphomen Sinn macht und Rezidive verhindert. Zwei Studien sind geplant, die den Einsatz von Brentuximab Vedotin in der Erstlinientherapie untersuchen. In der Erstlinientherapie kommen zwei Chemotherapieregime zum Einsatz: ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin) und BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Procarbacin, Prednisolon) eskaliert. BEACOPP ist sehr gut wirksam, ABVD weniger gut wirksam, aber besser verträglich. In einer Studie wird AVD mit Brentuximab Vedotin kombiniert. In einer Kölner Studie (NCT01569204) haben wir in Kombination mit Brentuximab Vedotin zwei modifizierte BEACOPP-Schemata eingesetzt: ECAPP - hier wurde das Bleomycin und Vincristin herausgenommen - und ECADD, hier fehlen Bleomycin, Prednison, Procarbazin und Vincristin und wurden durch Dexamethason und Dacarbazin ersetzt. Hierdurch hoffen wir spezifische Toxizitäten zu verringern und die sehr gute Wirksamkeit erhalten zu können.

Vielen Dank für das Gespräch!



Erfahrungen aus der Praxis
 

 

Interview mit Dr. Gabriele Prange-Krex, Onkologische Gemeinschaftspraxis Dresden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Frau Dr. Prange-Krex, welchen Stellenwert hat Brentuximab Vedotin in der Therapie von Hodgkin-Patienten in Ihrer Praxis?

Prange-Krex:
Generell gilt das Hodgkin-Lymphom in allen Krankheitsstadien in der 1. Linienbehandlung als eine meistens heilbare Erkrankung. Mit einer Chemotherapie plus ggf. Bestrahlung werden hohe Ansprech- und Heilungsraten erzielt. Allerdings rezidivieren etwa 10% der Patienten. Für die meisten Patienten im 1. Rezidiv stellt eine Reinduktions-Chemotherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl dar. Das CD30-AK-Wirkstoffkonjugat Brentuximab-Vedotin setzen wir - gemäß Zulassung - im Rezidiv nach HD mit autologer Stammzell-Transplantation oder bei älteren Patienten im Rezidiv ein, bei denen keine Hochdosischemotherapie möglich ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Erfahrungen konnten Sie mit der Substanz sammeln?

Prange-Krex:
Bei denen von uns mit Brentuximab Vedotin behandelten 8 Patienten  haben wir unterschiedliche Erfahrungen gemacht. Wie in der Zulassungsstudie haben fast alle Patienten sehr schnell und gut auf die Therapie angesprochen, jedoch auch schon unter Therapie rezidiviert bzw. einige Zeit nach Beendigung.

Zwei Patienten haben im Laufe ihrer weiteren Behandlung auch ein zweites Mal auf Brentuximab Vedotin angesprochen. Das heißt, bei manchen ist eine Reinduktion möglich z.B. auch als sogenannte Bridging-Therapie zur Krankheitskontrolle vor allogener Knochenmark-Transplantation oder auch in Kombination mit  Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) nach einer solchen Therapie.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie wird die Therapie von den Patienten angenommen und auf was muss man im klinischen Alltag achten?

Prange-Krex:
Meiner Erfahrung nach nehmen die Patienten die Therapie mit Brentuximab Vedotin gut an. Es handelt sich um eine Infusionstherapie, die alle 3 Wochen je nach Ansprechen und Verträglichkeit maximal 16 mal gegeben wird. Die Verträglichkeit im Vergleich zur herkömmlichen Polychemotherapie ist sehr gut. Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen sind Neutropenien und periphere Neuropathien) Neutropenien können im Allgemeinen gut behandelt werden, auf die Neuropathie muss geachtet werden, ggf. muss eine Dosisreduktion erfolgen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wird die Therapie mit Brentuximab Vedotin auch Einfluss auf die zukünftige Hodgkin-Therapie haben?

Prange-Krex:
Die Nebenwirkungen bzw. Spätfolgen der zur  Zeit eingesetzten  Polychemotherapie-Protokolle und ggf. Strahlentherapie sind nicht zu unterschätzen. Da es sich häufig um junge Patienten handelt, spielen auch das erhöhte Risiko für Zweitmalignome sowie Fragen zur Fertilität eine besondere Rolle. Weniger toxische Schemata sind wünschenswert, sodass ein Einsatz von Brentuximab Vedotin schon in der Primärtherapie z.B. im Austausch für ein Zytostatikum in Pilotstudien geprüft wurde und dieser Ansatz in künftigen Studien weiter verfolgt werden wird.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literaturhinweise:

(1) Younes A et al. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.
(2) Fachinformation Adcetris®, Stand Oktober 2013.
(3) S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom: Diagnostik Therapie Nachsorge bei Erwachsenen. AWMF 2013, http//www.awmf.org

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