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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Juli 2016

Multiples Myelom

Breites Patientenspektrum profitiert von immunaktivierender Therapie mit Elotuzumab

Der Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms ist von Rezidiven geprägt. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung verkürzen sich in der Regel auch die Zeitintervalle zwischen den Therapielinien. Trotz der guten Fortschritte, die in den letzten Jahren in der Behandlung des Multiplen Myeloms erzielt wurden, besteht weiterhin Bedarf an neuen Substanzen und innovativen Wirkmechanismen, um lang anhaltende Remissionen zu erreichen. Mit Elotuzumab (Empliciti®) steht seit 11. Mai 2016 erstmals eine immunonkologische Therapieoption in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Verfügung, die das progressionsfreie Überleben (PFS) und die therapiefreie Zeit bis zur nächsten Behandlungslinie (TTNT) signifikant verlängern kann.

Die Aktivierung und Deaktivierung der Immunantwort erfolgt über komplexe regulatorische Signalwege. Tumoren sind in der Lage, sich der deaktivierenden Signalwege des Immunsystems zu bedienen und so unter anderem die Aktivierung Natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) (z. B. über SLAMF7) und T-Zellen (z. B. über CTLA-4 und PD-1) zu verhindern. Auch Myelomzellen weichen der Zerstörung durch das Immunsystem unter Nutzung dieser immunsuppressiven Strategien aus. Bei einem Satellitensymposium im Rahmen des 21. Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) (1) verwies Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, auf verschiedene Möglichkeiten aktiver und passiver Immuntherapien. Als aktive Immuntherapien definierte er Strategien, die direkt das Immunsystem betreffen, und als passive Immuntherapien solche, die an der Tumorzelle angreifen. Zu den aktiven Immuntherapien zählt der monoklonale Antikörper Elotuzumab, der an SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7) bindet. Elotuzumab bewirkt das Absterben der Myelomzellen zum einen über direkte Aktivierung von NK-Zellen und zum anderen über Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC), erklärte Einsele.

Elotuzumab ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten mit mindestens einer vorangegangenen Therapie zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Daten der offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-III-Studie ELOQUENT-2 (2). In dieser Studie wurden 646 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (rrMM) untersucht, die bereits 1 bis 3 Vortherapien erhalten hatten. Die Patienten erhielten im Prüfarm Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (ERd) und im Kontrollarm Rd allein. Die Behandlung wurde bis zur Progression oder dem Auftreten nicht tolerierbarer Toxizitäten fortgesetzt. Die ko-primären Studienendpunkte waren eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eine Verbesserung der Ansprechrate (ORR). Als sekundäre Endpunkte wurden das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und die Dauer des Ansprechens (DOR) untersucht.

Elotuzumab verlängert die Zeit bis zur nächsten Therapielinie um 12 Monate

Der primäre Endpunkt PFS wurde in der ELOQUENT-2-Studie erreicht: Die zusätzliche Gabe von Elotuzumab zu Rd führte zu einem signifikant verlängerten medianen PFS von 19,4 vs. 14,9 Monaten mit Rd allein (p=0,0014). In der Primäranalyse profitierten nach einem Jahr 68% der Patienten im ERd-Arm vs. 41% im Rd-Arm von einem progressionsfreien Überleben. Auch nach 2 Jahren ergab sich ein signifikanter Vorteil für 57% der ERd-behandelten Patienten vs. 27% im Kontrollarm. Im 3-Jahres-Follow-up zeigte sich die langfristige Wirksamkeit von Elotuzumab + Rd mit einer PFS-Rate von 26% versus 18% (3) (Abb. 1). Die Verbesserung des PFS ging mit einer 27%igen Reduktion des Progressions- oder Mortalitätsrisikos einher (HR=0,73; 95%-KI: 0,60-0,89). Die ERd-Kombination erzielte darüber hinaus eine signifikante Verbesserung der ORR, dem koprimären Endpunkt der ELOQUENT-2-Studie, um 79% (95%-KI: 74-83; p=0,0002) im Vergleich zu 66% im Rd-Arm (95%-KI: 60-71). In einer Zwischenanalyse zeigte sich auch ein Trend zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Elotuzumab in Kombination mit Rd, so Einsele. Die Kaplan-Meier-Kurven separierten frühzeitig und blieben über die gesamte Nachbeobachtungszeit von 38,7 Monaten getrennt. Einsele hob als wichtigen Patienten-relevanten Parameter hervor, dass Elotuzumab die Zeit bis zur nächsten Therapielinie im Vergleich zum Standardarm um ein Jahr verlängert. Die Zeit bis zur nächsten Therapielinie betrug unter der Elotuzumab-Kombination 33 Monate vs. 21 Monate unter der Rd-Standardtherapie (HR=0,62; 95% KI 0,50-0,77) (Abb. 2).
 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) im 3-Jahres-Follow-up. (mod. nach (3)).
Abb. 1: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) im 3-Jahres-Follow-up. (mod. nach (3)).


Breites Patientenspektrum profitiert von Elotuzumab

In einer Post-hoc-Analyse untersuchten Meletios A. Dimopoulos und Kollegen, inwiefern die Zeit seit der Diagnose und die Anzahl vorangegangener Therapielinien einen Einfluss auf das PFS haben (4). Die Zeit zwischen Diagnose und Beginn der Studie betrug im Median 3,5 Jahre. Patienten, bei denen die Diagnose 3,5 Jahre oder länger zurücklag, hatten im ERd-Arm ein um 40% vermindertes Risiko für Progression oder Tod verglichen mit Patienten des Rd-Arms (HR 0,60; p=0,0004). Das mediane PFS betrug in der Kohorte 26 Monate unter ERd gegenüber 17,3 Monaten unter Rd. Bei nur einer vorangegangenen Therapielinie reduzierte sich für diese Patienten das Risiko für Progression oder Tod um insgesamt 53% (HR 0,47; p=0,013), bei mehr als einer vorangegangenen Therapielinie waren es 41% (HR 0,59; p=0,004). Eine Analyse präspezifizierter Subgruppen der ELOQUENT-2-Studie konnte zuvor bereits zeigen, dass alle untersuchten Subgruppen von der Elotuzumab-Kombination profitierten. Signifikante Verbesserungen des PFS zeigten sich unter anderem für Patienten von 65 Jahren oder älter, mit zytogenetischem Hochrisikoprofil (del(17p), 1q21, t(4;14)) und unabhängig von der Nierenfunktion (2).
 
Abb. 2: ELOQUENT-2-Studie: Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) (mod. nach [4]).


SLAMF7-Antikörper wird in der Regel gut vertragen

Elotuzumab zeigte ein gutes Verträglichkeitsprofil. Trotz der zusätzlichen Elotuzumab-Gabe war die Rate an unerwünschten Ereignissen gegenüber der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason allein kaum erhöht (4). Da SLAMF7 vorwiegend auf Myelomzellen und NK-Zellen exprimiert wird, waren insgesamt wenig therapiebedingte Nebenwirkungen zu erwarten. Die unerwünschten Ereignisse des ERd- Regimes werden somit von den bekannten Nebenwirkungen unter Lenalidomid/ Dexamethason dominiert. Mitbedingt durch die geringe Toxizität sind im Praxisalltag kurze Infusionsdauern von etwa 1 Stunde ab der 3. Dosis realisierbar. Für die Praktikabilität der Elotuzumab-Gabe spricht weiter, dass es bisher keine Hinweise für eine Interferenz mit Blutkompatibilitättests gibt. Mit Elotuzumab steht für die Behandlung des rrMM daher eine insgesamt langfristig wirksame und gut verträgliche Medikation zur Verfügung.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb
Dr. Ine Schmale, Westerburg
Jahrestagung der European Hematology Association (EHA), 9.-12. Juni 2016, Kopenhagen
Literatur:
(1) Satelliten-Symposium der Firma Bristol-Myers Squibb „Immuno-Oncology (I-O): Steering Innovation in Lymphoproliferative Malignancies“, EHA 2016, Kopenhagen, 09.06.2016.
(2) Lonial S et al. N Engl J Med 2015; 373: 621-31.
(3) Dimopoulos MA et al. ASH 2015; Oral presentation; #28.
(4) Dimopoulos MA et al. EHA 2016; Poster; #P280.
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