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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. August 2016

Blinatumomab schreibt Erfolgsgeschichte in der ALL-Therapie

Blinatumomab bietet als erste Immuntherapie einen Überlebensvorteil für erwachsene Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (rrALL) gegenüber einer Chemotherapie. Nach den aktuellen Ergebnissen der offenen Phase-III-Studie TOWER (1), die Prof. Max Topp, Würzburg, vorstellte, war die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Blinatumomab unabhängig von Alter sowie vorheriger Salvage-Therapie oder allogener Stammzelltransplantation.
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„Blinatumomab in der ALL-Therapie ist eine Erfolgsgeschichte“, sagte Topp. In einer Phase-II-Studie hatte sich bereits eine hohe Effektivität bei Patienten mit rrALL gezeigt.

Primärer Endpunkt der TOWER-Studie war die Evaluation des Gesamtüberlebens mit Blinatumomab versus Standardchemotherapie. Über 400 Patienten mit rr B-Lymphozyten-Vorläufer-AML wurden in die Studie eingeschlossen und 2:1 randomisiert zu Blinatumomab oder Standardchemotherapie. Die Studie wurde frühzeitig beendet wegen des überragenden Vorteils von Blinatumomab, womit nahezu eine Verdopplung der Überlebenszeit erreicht werden konnte versus Standardchemotherapie (7,7 vs. 4,0 Monate, HR=0,71; p=0,012).

Der Überlebensvorteil bildete sich in allen Subgruppen ab und war unabhängig von Alter, zuvor erhaltener Salvage-Therapie oder allogener Stammzelltransplantation. Die Remissionsraten waren ebenfalls höher in der Blinatumomab-Gruppe im Vergleich zur Standardchemotherapie, sagte Topp.

Das Nebenwirkungsprofil von Blinatumomab entsprach dem, das in vorherigen Studien beobachtet wurde. Neutropenien, Infektionen und neurologische Symptome ≥ Grad 3 waren nicht signifikant häufiger aufgetreten als unter Standardchemotherapie. Ein Zytokin-Release-Syndrom, eine typische unerwünschte Wirkung einer T-Zell-Therapie, wurde bei 13 (5%) der Patienten aus der Blinatumomab-Gruppe beobachtet.

Blinatumomab ist ein bispezifisches Antikörperkonstrukt mit CD19 als Target, das von mehr als 95% der ALL-Zellen exprimiert wird, sowie CD3 als zweitem Target auf normalen T-Zellen.



Interview mit Prof. Dr. Max Topp, Würzburg
 

 Prof. Dr. Max Topp
Herr Prof. Topp, bei welcher Form der ALL wirkt Blinatumomab?

Eine akute lymphatische Leukämie ist eine Erkrankung der Lymphozyten-produzierenden Vorläuferzellen. In etwa 80% sind es B-Vorläuferzellen, bei den restlichen handelt es sich um T-Vorläuferzellen. Der Marker CD19, an den Blinatumomab bindet, befindet sich nur auf den B-Vorläuferzell-ALL. Für die T-Vorläuferzell-ALL gibt es leider keinen spezifischen Marker.


Das mediane Überleben hat sich mit Blinatumomab verdoppelt, doch die Überlebenskurven treffen sich später wieder. Wie ist das zu erklären?

Einerseits ist die Verlaufsbeobachtung noch zu kurz. Es handelt sich ja um eine Interimsanalyse und es befinden sich noch Patienten in der Studie. Die Daten müssen also noch reifen.
Zweitens bedeutet eine Verdopplung des Überlebens nicht gleichzeitig eine Heilung. Es kann sein, dass zu einem späteren Zeitpunkt Rezidive auftreten, an denen die Patienten versterben. Das wird man im späteren Verlauf sehen können. Wir haben bereits vor einigen Jahren eine Pilotstudie durchgeführt, die vor kurzem veröffentlicht wurde. In der Langzeitbeobachtung waren in dem kleinen Kollektiv nach 3 Jahren etwa 30% der Patienten am Leben, die mit diesem Therapiekonzept behandelt wurden.


Wäre zusammen mit der Blinatumomab-Therapie eine Lymphozyteninfusion sinnvoll?

Ein Drittel der Patienten, die wir behandelt haben, waren im Zustand nach einer allogenen Transplantation. Das bedeutet, dass man von einem Spender gesunde Lymphozyten übertragen, d.h. eine Donorlymphozyten-Infusion durchführen könnte. Mit den gesunden T-Zellen wird ein verbessertes Immunsystem hergestellt, was die Wirkung von Blinatumomab verstärkt. Vereinzelt haben wir dieses Prinzip schon bei Patienten angewandt.


Wie lange wird eine Blinatumomab-Therapie gegeben?

Blinatumomab wird 28 Tage lang als Dauerinfusion gegeben. Wir können es über einen Port applizieren. Die Therapie kann ambulant durchgeführt werden – das ist ein Novum in der ALL-Therapie. Führt man eine normale Chemotherapie durch, so müssen die Patienten in der Regel 3-4 Wochen stationär aufgenommen werden. Patienten, die auf Blinatumomab gut ansprechen – das ist ungefähr die Hälfte – können nach ein paar Tagen nach Hause entlassen werden. Die weitere Therapie wird dann komplett ambulant durchgeführt. Das bedeutet natürlich einen großen Vorteil für die Lebensqualität.


Heißt das, die Nebenwirkungen von Blinatumomab treten hauptsächlich zu Beginn der Therapie auf?

Das ist richtig. Schwerwiegende Nebenwirkungen konzentrieren sich auf die Zeit des Therapiebeginns. Später im Therapieverlauf treten sie selten auf. Das ist ein großer Unterschied zur Chemotherapie, von deren Nebenwirkungen sich die Patienten wochenlang erholen müssen.


Bietet die BiTE-Technologie noch bei anderen Tumoren Therapieansätze?

Wir führen an der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Würzburg mit bispezifischen Antikörpern bereits klinische Studien bei anderen Tumoren durch: beim Multiplen Myelom, beim Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom sowie auch bei der AML.


Vielen Dank für das Gespräch!
as
Literatur:

(1) Topp M et al. EHA 2016, Abstr. S149.
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