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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

Bisphosphonate auch in der Adjuvanz?

Interview mit Prof. Dr. med. Peyman Hadji, Marburg

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0 Herr Professor Hadji, Bisphosphonate sind Standard in der metastasierten Situation bei Frauen mit Mammakarzinom. Sie verlängern das progressionsfreie Überleben und wirken schmerzlindernd bei Knochenmetastasen. Es gibt auch Hinweise, dass sie direkt zirkulierende Tumorzellen reduzieren. Sollten deshalb Bisphosponate auch einen festen Platz in der Adjuvanz haben?

Im metastasierten Setting sind Bisphosphonate weltweit der Gold-Standard. In Bezug auf die adjuvante Therapie gibt es eine ganze Reihe von Untersuchungen, die auf einen direkten Antitumoreffekt der Bisphosphonate hinweisen. Einerseits konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass die Bisphosphonate auf verschiedene Wege bzw. Mechanismen der Metastasierung entgegenwirken. Tumorzellen wandern aus dem Tumor aus, zirkulieren im Blut und wandern dann u.a. in den Knochen ein. Ein großer Teil dieser Prozesse wird durch Bisphosphonate in der Zellkultur gehemmt. Ob das auch für eine klinische Wirkung ausreicht, war in der Vergangenheit nicht klar. Dann zeigte eine Reihe von klinischen Studien wie z.B. eine der Münchener Arbeitsgruppe um Rack et al., dass auch im klinischen Setting zirkulierende bzw. disseminierte Tumorzellen unter Bisphosphonattherapie deutlich, um bis zu 90% reduziert werden. Bisphosphonate wirken also nicht nur auf das Ein- und Auswandern der Tumorzellen.

Zu diesen direkten Antitumoreffekten der Bisphosphonate kommt noch ein starker Effekt auf den Knochenstoffwechsel hinzu. Denn die Tumorzelle, die aus dem Tumor auswandert, braucht – genau wie ein Saatgut – einen fruchtbaren Boden, um wachsen zu können. Dieser fruchtbare Boden ist für die Tumorzelle der Knochen, insbesondere dann, wenn dieser sehr stoffwechselaktiv ist. Wenn viel Knochen auf- und abgebaut wird, werden auch viele Zytokine freigesetzt, und genau diese braucht die Tumorzelle, um einzuwandern, sich einzunisten und zu wachsen. Wenn eine Tumorzelle in einen Knochen mit hoher Stoffwechselaktivität gelangt, dann sind alle Voraussetzungen gegeben, die einen fruchtbaren Boden ausmachen. Wenn die Tumorzelle im Knochen zu wachsen beginnt und sich vermehrt, so setzt diese wiederum die Stoffe frei, welche die Knochen-abbauenden Zellen benötigen, um weiter zu differenzieren. So entsteht ein Teufelskreis.

Unterbricht eine Substanz den malignen Dialog zwischen Tumorzellen und Knochenzellen, so wird der Knochenstoffwechsel inaktiviert. Aus dem fruchtbaren Boden wird also quasi ein „Betonboden“ und die Tumorzelle findet keine Nährstoffe mehr. Bisphosphonate wirken in der Adjuvanz also über zwei Wege: 1. Direkt über verschiedene Stoffwechselwege und 2. indirekt, indem sie den Boden unfruchtbar machen.

Wie erklärt man sich dann, dass Bisphosphonate auch einen Einfluss auf die Entwicklung von viszeralen Metastasen haben?

Wenn die Bisphosphonate auch einen klinisch relevanten direkten Antitumoreffekt aufweisen, so kann sich das natürlich auch auf die viszerale Metastasenbildung auswirken, indem sie z.B. das Einwandern von Tumorzellen in die Leber verhindern. Auch kontralaterale und ipsilaterale Rezidive waren unter Bisphosphonattherapie seltener aufgetreten. Auch in diesen Fällen muss wohl von einem direkten Antitumoreffekt der Bisphosphonate ausgegangen werden. Ansonsten wäre ja der Effekt nur auf den Knochen beschränkt. Auch über die Reduktion der zirkulierenden Tumorzellen durch Bisphosphonate könnte sich erklären lassen, dass viszerale Metastasen sowie Lokalrezidive unter Bisphosphonattherapie seltener auftreten.

Aus welchen Studien ziehen Sie die Schlussfolgerung, dass Bisphosphonate nur bei absolutem Östrogenmangel aktiv sind?

Es muss immer die Gesamtsituation betrachtet werden: Zum einen gibt es einen direkten Antitumoreffekt und zusätzlich einen Seed-and-Soil-Effekt. In allen klinischen Studien haben die Bisphosphonate immer nur dann eine klinisch relevante Antitumorwirkung entfaltet, wenn der fruchtbare Boden, also das „Soil“, einen hohen Stoffwechsel aufwies. Und das ist immer dann der Fall, wenn ein Östrogenmangel besteht.
Den indirekten Schluss kann man aus den Studien AZURE, Zo-FAST und ABCSG-12 ziehen. Bei prämenopausalen Frauen hat man in der AZURE-Studie keinen Effekt der Bisphosphonate in der Adjuvanz gesehen. Bei Frauen, die 60 oder älter waren oder mindestens 5 Jahre postmenopausal, bei denen der Knochenstoffwechsel also aktiviert war, hatte das Bisphosphonat einen positiven Effekt.

In der ABCSG-12-Studie, in die prämenopausale Frauen eingeschlossen waren, haben alle Frauen ein GnRH-Analogon und Tamoxifen bzw. Anastrozol erhalten. Hier zeigte sich auch ein Effekt auf das Gesamtüberleben. Das heißt, immer wenn ein Östrogenmangelmilieu erzeugt wird bzw. entsteht, also wenn die Östrogene entzogen werden, ist der Knochenstoffwechsel aktiv und das „Soil“ fruchtbar. Wenn der Knochenstoffwechsel aktiv ist, werden viele Zytokine freigesetzt, die wiederum der Tumor benötigt, um zu wachsen und sich zu vermehren.

Wir haben bisher keinen Beleg dafür, dass bei Patienten mit einem normalen, ausgeglichenen Knochenstoffwechsel Bisphosphonate einen Effekt in der Adjuvanz haben. Das Hormonmangelmilieu scheint nach derzeitigem Kenntnisstand tatsächlich der entscheidende Faktor zu sein.

Würde das bedeuten, dass Östrogenrezeptor-negative Frauen keinen Vorteil von Bisphosphonaten haben?

Dies ist derzeit unklar, weil der Antitumoreffekt der Bisphosphonate bei Östrogenrezeptor-negativen Frauen nie systematisch untersucht wurde. Im Augenblick würde ich dieser Patientin eine adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten nicht empfehlen – weder in der prämenopausalen noch in der postmenopausalen Situation.

Wie beurteilen Sie die adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten bei anderen Tumorentitäten wie z.B. dem Multiplen Myelom und dem Prostatakarzinom?

Beim Prostatakarzinom würde ich eine ähnliche Wirkung erwarten, weil die Grundvoraussetzungen ähnlich sind. Bei einer Androgendeprivation ist der Knochenstoffwechsel auch aktiviert und immer wenn Hormone – Östrogene oder Androgene – entzogen werden, haben wir einen gesteigerten Knochenstoffwechsel. Die direkte Antitumorwirkung der Bisphosphonate sollte ja immer vorhanden sein, nur dass sie allein ausreicht, um in der Adjuvanz etwas zu bewirken, glaube ich unter Berücksichtigung der derzeitigen Datenlage nicht. Das Zusammenspiel mit dem gesteigerten Knochenstoffwechsel scheint entscheidend zu sein.

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung, die im Knochen „lebt“. Hier ist es sehr schwierig, einen adjuvanten Effekt zu zeigen. Aber ich denke, dass laufende Studien diese Fragen klären werden.

Spielen für die Antitumorwirkung von Bisphosphonaten und deren Wirkung in der Adjuvanz auch deren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eine Rolle?

Mit Sicherheit. In der ABCSG-12-Studie wurden die Patientinnen 3 Jahre behandelt, und nach weiteren 5 Jahren zeigte sich noch immer ein Effekt des Bisphosphonats. Die Bisphosphonate lagern sich an der Knochenoberfläche an, und je größer die Affinität des Bisphosphonats zum Knochen ist, umso mehr Bisphosphonat kann sich anlagern. Je stärker die Bindung ist, umso länger bleibt das Bisphosphonat am Knochen. Je länger es im Knochen verbleibt, umso länger besteht auch der sog. Carry-over-Effekt, wie in der ABCSG-12-Studie gezeigt werden konnte

Ich würde derzeit den Einsatz von i.v.-Bisphosphonaten bevorzugen, da es bei oralen Bisphosphonaten häufig zu Einnahmefehlern kommt und sie auch meist mit einer schlechten Compliance einhergehen. Das ist bei i.v.-Präparaten meist nicht der Fall.

Wo ordnen Sie den RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab ein?

Der RANKL-Inhibitor hat sicher einen Effekt auf den Knochen und ist in der metastasierten Situation bei Knochenmetastasen wirksam, darüber gibt es keinen Zweifel. Ob Denosumab auch einen direkten Antitumoreffekt aufweist wie ein Bisphosphonat, wissen wir heute noch nicht. Deshalb laufen derzeit Studien, die das untersuchen – z.B. die ABCSG-18-, die den gleichen Ansatz wie die ABCSG-12-Studie hat, bzw. die DECARE-Studie. In 4-5 Jahren werden die ersten Ergebnisse dazu vorliegen. Es bleibt auf alle Fälle spannend.

Vielen Dank für das Gespräch!
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