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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2011

Biomodulatorische Therapiemöglichkeiten beim Nierenzellkarzinom

Albrecht Reichle, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg.Exemplarisch kann am Beispiel des Nierenzellkarzinoms die spezifische Wirksamkeit biomodulatorischer Kombinationstherapien demonstriert werden, wie auch die biomodulatorische Aktivität z.B. der VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren. Biomodulation bedeutet, normative Tumorstrukturen therapeutisch so umzubauen, dass Tumorkontrolle bzw. Remissionsinduktion möglich werden.
Normative Strukturen im Tumor sind differentiell ausgeprägte morphologische Strukturen, evolutionär angepasste Aktivitätsnormen im Sinne der ‚Hallmarks of Cancer’, wie Inflammation, Angiogenese etc., und sehr unterschiedliche Muster von inhärenten Entscheidungsmaximen, sowohl in Tumor- als auch in Stromazellen (‚Hubs’, ‚Nodes’). Es liegt nahe, etablierte biomodulatorische Erstlinientherapien beim metastasierten Nierenzellkarzinom um weitere biomodulatorische Therapieprinzipien zu ergänzen, um das Dilemma der wegen kumulativer Toxizitäten mit anderen etablierten ‚Targeted Therapies’ schwer kombinierbaren VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren zu ‚umschiffen’, sowie die Wirksamkeitslücken der VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, vor allem bei Skelettmetastasen, die ca. 30% ausmachen, und Hirnmetastasen (4-48%), zu füllen.

Standardtherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Die Langzeitkontrolle des metastasierten Nierenzellkarzinoms stellt heute noch, trotz aller therapeutischen Fortschritte eine behandlungstechnische Herausforderung dar: Anzustreben ist nach wie vor die operative Entfernung des Primarius wegen des günstigen Effekts auf das Gesamtüberleben [1]. Adäquate bildtechnische Erfassung der Metastasenlokalisationen und die Stratifizierung nach Risikoscores (z.B. Heng Score) ist Voraussetzung, um die Weichen in der Primärtherapie für chirurgische Metastasektomie bzw. für die wesentlich häufiger in Anwendung kommende Methode, der systemischen Therapie, zu stellen [1-4]. Auch wenn es keine randomisierten Studien für die Metastasenchirurgie gibt, so kann ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit alleinigem chirurgischem Vorgehen geheilt werden [1].

Nach Jahren der Chemoimmuntherapie und der Immuntherapie ist die Chemotherapie ganz aus dem Fokus verschwunden, die Immuntherapie mit IL-2 spielt noch eine kleine Rolle bei Gutrisiko-Patienten. Das Interferon-a ist kombiniert mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie geblieben. mTOR-Inhibitoren bei Risiko-Patienten wie auch VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren haben ihren festen Platz in der Erst- und Zweitlinientherapie [4].

Das breite zur Verfügung stehende Sortiment an VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, jetzt ganz neu ergänzt durch Axitinib [5], inhibiert unterschiedliche Spektren an zellulären Tyrosinkinasen [6]. VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren sind daher nicht kreuzresistent, haben unterschiedliche Nebenwirkungsprofile und lassen sich auch in Sequenz in Erst- und Zweitlinientherapie mit unterschiedlicher Präferenz einsetzen [4].

VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren als Biomodulatoren

Sehr verkürzt wird die Wirkung der VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren mit der mehr oder weniger spezifischen Inhibition des VEGF-Rezeptors, PDGF-R etc. beschrieben: Wie ‚schillernd’ deren Wirkung in vivo ‚wirklich’ ist, kann am besten aus einem anderen Therapiebereich abgeleitet werden: Patienten mit FLT-3-(Rezeptortyrosinkinase)-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML) profitieren nur eingeschränkt von der zusätzlichen Gabe von Sorafenib zur Standard-Induktionschemotherapie. Patienten mit der gleichen Form von AML nach allogenem Rezidiv jedoch können mit Sorafenib allein in Remission gehen! Somit scheint die biomodulatorische Wirkung in vivo die eigentliche Größe zu sein, die über das Ausmaß des Therapieerfolgs bestimmt [7, 8]. Beim Nierenzellkarzinom können in Einzelfällen mit VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren ebenfalls Remissionen erzielt werden [4].

Wie selektiv biomodulatorisch und organspezifisch die Wirkung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren sein kann, wurde am ASCO 2011 für Sunitinib gezeigt: Sunitinib hat keine Wirkung beim zerebralen Metastasierungstyp, und Patienten mit Skelettmetastasierung haben ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben [9, 10].

Durch vergleichende Untersuchungen der Wirkung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren in unterschiedlichen Indikationsbereichen lässt sich die Tumorsystembiologie einzelner Tumoren aufdecken, das heißt, das System normativer Tumorstrukturen [11]: Beim Gesamtvergleich eines VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitors, z.B. Sorafenib, im Einsatz in der Hämatologie/Onkologie (hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom, akute myeloische Leukämie) fällt auf, dass sowohl die Wirkungsweise als auch das Nebenwirkungsspektrum sehr stark von der Histologie des metastasierten Tumors und dem Therapiestatus, z.B. bei der AML, geprägt ist [7, 8, 12-15]. Differentielle Wirkung und Nebenwirkung sind als weiterer Hinweis darauf zu werten, dass die Substanzgruppe in der Anwendung bei unterschiedlichen Tumorentitäten auf sehr unterschiedlich konstituierte normative Strukturen trifft, sowohl im Tumor als auch im Wirt, das heißt, auf evolutionsbiologisch bedingte, unterschiedlich ausgeprägte morphologische Strukturen, auf unterschiedliche Muster von Aktivitätsnormen im Sinne der ‚Hallmarks of Cancer’ und auf differentiell konstituierte, vielfältige Muster von Entscheidungsmaximen sowohl in Tumor- als auch in Stromazellen (‚Hubs’, ‚Nodes’). Auf diesem tumorspezifischen und evolutionstypischen normativen Hintergrund können VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren offensichtlich äußerst differentielle Wirkungen entfalten. Nur normative Systemstrukturen, welche diagnostisch relevant die kommunikative Bedeutung einzelner rezeptorgetriggerten Kommunikationslinien (VEGFR etc.) beschreiben, können für das breite biologische Spektrum von Wirk- und Nebenwirkungsprofilen eines VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitors, z.B. Sorafenib, bei unterschiedlichen Neoplasien und Tumorstadien ursächlich herangezogen werden.

Die Studienergebnisse mit VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren bei unterschiedlichen histologischen Tumorgruppen zeigen, dass ein und dasselbe therapeutisch angesteuerte potentielle Rezeptormuster in unterschiedlichen Tumoren abhängig von der kommunikativen Grundstruktur sehr unterschiedliche Bedeutung und therapeutische Gültigkeit haben kann: Die Gültigkeit einer Kommunikationslinie (z.B. vermittelt durch VEGFR) hängt damit von den kommunikativen Voraussetzungen in ihrer Umgebung ab, ganz besonders auch vom Zell- und Gewebetyp, wie insbesondere die immunmodulatorische Wirkung von Sorafenib bei der AML gezeigt hat.

Bedeutung biomodulatorischer Therapien

Das Ziel biomodulatorischer Therapien ist es, zunehmend Abstand zu schaffen von therapeutischen Indikationsstellungen nach klassischen themenabhängigen Therapieprinzipien, nämlich der Inhibition von bestimmten, reduktionistisch ermittelbaren Kommunikationslinien, z.B. der ‚spezifischen’ VEGFR-Tyrosinkinaseinhibition, um im Weiteren Tumor-evolutions-adaptierte Therapien etablieren zu können, das heißt Therapien, welche die situative kommunikationstechnische Einschätzung von Bedeutung und Gültigkeit entsprechender Kommunikationslinien, z.B. getriggert durch VEGFR-Tyrosinkinasen, als Grundlage für ihre Anwendung nutzen [16]. Gleichzeitig schaffen biomodulatorische Therapien Distanz von der Vorstellung, dass nur die Inhibition von ‚onkogenabhängigen’ Targets therapeutisch relevant ist. Auch ‚nicht-onkogenabhängige’ Targets, welche erst die komplexen normativen Strukturen im Tumor auf der Basis erworbener genetischer und molekulargenetischer Aberrationen konstituieren, und tumor- als auch stadienabhängig ganz unterschiedlich exprimiert werden [11, 17], können konzertiert als therapeutische Targets herangezogen werden, um Tumorwachstum einzudämmen oder um sogar anhaltende komplette Remissionen zu induzieren, wie z.B. im Falle des metastasierten Nierenzellkarzinoms [4, 18, 19]. Die Toxizität der Therapien kann auf Grund ihres biomodulatorischen Charakters gering gehalten werden [19].

C-reaktives Protein als ‚universaler’ Tumormarker

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom wurde in den letzten Jahren in breitem Umfang nach prognostischen Markern Ausschau gehalten. Der Heng-Score ist auch in der VEGF- oder VEGFR-Inhibitions-Ära anwendbar und kann nach anderen Scoringsystemen aufgeschlüsselte Patienten in der Retrospektive in seine drei Risikokategorien stratifizieren [20]. Das Ergebnis bedeutet auch, dass die neu eingeführten Therapieprinzipien, VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, Bevacizumab und mTOR-Inhibitoren, die heute als Standardtherapien eingesetzt werden, den gleichen prognostischen Scores folgen und somit den Gesamtkrankheitsverlauf über alle Gruppen nur graduell verbessern, aber im Wesentlichen keine an einer spezifischen Biologie der Erkrankung orientierte individuelle Prognoseveränderung herbeiführen, z.B. orientiert an stadien- und histologieabhängigen normativen Tumorstrukturen. Dann erst könnte das Spektrum der personalisierten Therapien auf breiter Basis systematisch erweitert werden.

Marker, welche die Tumorbiologie widerspiegeln, oder Marker, welche die Expression der therapeutisch angesteuerten Targets reflektieren, finden beim Nierenzellkarzinom nur langsam Eingang in die klinische Praxis. Die wertvollsten Biomarker sind derzeit das C-reaktive Protein (CRP) im Serum und der ‚Bioscore’ (Survivin, B7-H1 und Ki-67). Validierungsstudien sind jedoch noch ausstehend [3]. Ob Serum-VEGF-Spiegel prognostisch eine Rolle spielen, ist nach wie vor Gegenstand validierender klinischer Studien.

Das CRP ist in zweifacher Hinsicht von besonderem Interesse: (1) Das Nierenzellkarzinom ist der bisher einzige bekannte Tumor, der CRP in der Tumorzelle und nicht nur indirekt über die Leber produziert. (2) Des Weiteren symbolisiert das CRP eine Kenngröße von metastasierten Tumoren, nämlich die tumorassoziierte Inflammation (‚Hallmark of Cancer’). Das CRP ist somit automatisch eine Kenngröße für eine normative Systemeigenschaft des Tumors und damit ein ‚universaler’ Tumormarker. Das heißt, normative Strukturen eines Tumors sind keine fiktiven Größen, sondern können über Biomarker abgebildet werden. Umfangreicher und spezifischer ist dies über zelluläre Sekretomanalytik möglich, welche Funktionsstrukturen von im Tumor nachweisbaren Zellkompartimenten im Serum abbildet [21]. Auch die molekulare Bildgebung bildet normative Tumorstrukturen ab [22].

Biomodulatorisch aktive Kombinationstherapie

Zwei sequentiell durchgeführte, multizentrische Phase-II-Studien wurden konzipiert, um die Hypothese zu stützen, dass im Netzwerk interagierende Substanzen, die beim Nierenzellkarzinom an ubiquitär zugängliche Targets binden, Neoplasie-spezifische normative Strukturen und Funktionen therapierelevant modulieren können. Diese zwei mit biomodulatorischen Therapien durchgeführten Studien (metronome niederdosierte Chemotherapie, Coxib, PPARa/g-Agonist plus/minus niederdosiert Interferon-a), konnten zeigen, dass (1) eine generell prognostisch ungünstige Patientengruppe, nämlich die mit erhöhtem CRP, bei CRP-Ansprechen (> 30% Reduktion) von der Therapie profitieren, im progressionsfreien Überleben und tendenziell auch im Gesamtüberleben, dass (2) durch gezielte und optimierte Biomodulation das CRP in hoher Frequenz absenkbar ist (transkriptionelle Modulation mit niederdosiert Interferon-a plus PPARa/g-Agonist), und dass (3) sowohl im Skelett als auch in der Lunge pathologische Remissionen, die in Langzeitremissionen münden, erreicht werden können [18, 19].

Die einzelnen Substanzen in einer biomodulatorischen Kombinationstherapie müssen, so hat es sich z.B. beim Nierenzellkarzinom herausgestellt, keine Monoaktivität entfalten, um konzertiert Tumorkontrolle zu bewirken und können v.a. auch stimulatorisch wirkende Substanzen mit einschließen (beim Nierenzellkarzinom niederdosiert Interferon-a plus PPARa/g-Agonist). Die metronome niederdosierte Chemotherapie bzw. die Kombination transkriptioneller Regulatoren, Interferon-a plus PPARa/g-Agonist oder PPARa/g-Agonist plus Dexamethason beim kastrationsrefraktären Prostatakarzinom [23], haben ähnlich den VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren tumorspezifisch sehr unterschiedliche Wirkungen, wie sich in einer vergleichenden Analyse biomodulatorischer Therapien an unterschiedlichen Tumorhistologien herausgestellt hat [11].

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Abb. 1: Implementierung von nicht-normativen Grenzbedingungen in normativ strukturierte Tumorsysteme zur Attenuierung von Tumor-assoziierten Krankheitsbildern und zur Tumorkontrolle.

Wie wirken biomodulatorische Therapien?

Die Entwicklungsmöglichkeit biomodulatorischer Therapien liegt insbesondere darin, metronom (kontinuierlich) verabreichte biomodulatorisch aktive, überwiegend oral applizierbare Kombinationstherapien so auszuwählen, dass den tumor-, stadien- und organspezifischen normativen Systemstrukturen therapeutisch möglichst spezifische nicht-normative Grenzbedingungen kontinuierlich entgegengestellt werden können, um letztlich Tumorkontrolle zu erreichen (Abbildung 1). Das Tumorsystem muss nun unter dem steten Druck therapeutisch etablierter nicht-normativer Grenzbedingungen nach kommunikativen Gesetzmäßigkeiten reagieren, indem primär Gültigkeit und Bedeutung pathologischer, Tumorwachstum-fördernder Kommunikationswege modifiziert werden (therapeutisch ‚kritisierbare’ Gültigkeitsansprüche von Systemobjekten, d.h. Zellsystemen, Signalwegen etc.), was der Induktion eines therapierelevanten evolutionären Prozesses im Tumor entspricht (neuer Tumorphänotyp), der ohne begleitende Veränderungen im Genom einhergeht, aber möglicherweise mit induzierten epigenetischen Veränderungen [11, 24, 25].

Fazit

Gerade beim Nierenzellkarzinom kann exemplarisch die spezifische Wirksamkeit biomodulatorischer Kombinationstherapien demonstriert werden, wie auch die biomodulatorische Aktivität der VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren. Es liegt daher nahe, etablierte biomodulatorische Erstlinientherapien um weitere biomodulatorische Therapieprinzipien zu ergänzen, um somit das Dilemma der wegen kumulativer Toxizitäten mit anderen etablierten ‚Targeted Therapies’ schwer kombinierbaren VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren zu ‚umschiffen’, und außerdem die Wirksamkeitslücken von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, vor allem bei Skelett- und Hirnmetastasen, die einen erheblichen Anteil ausmachen, auszufüllen. Das Verständnis von normativen Systemstrukturen beim Nierenzellkarzinom, deren differentieller, zeitlich gebundener funktioneller und morphologischer Aufbau, die sog. Rationalisierung von normativen Strukturen, das Verständnis wie Biomodulatoren mit diesen Strukturen in Interaktion treten (Modularität der Strukturen) und wie Biomodulatoren am besten kombiniert werden, um normative Strukturen im Sinne der Tumorkontrolle zu regulieren (siehe Entwicklung biomodulatorischer Therapien beim Nierenzellkarzinom), kann helfen die therapeutische Effektivität zu erhöhen, die Toxizität zu reduzieren, das Gesamtüberleben zu verbessern, bei gleichzeitig wenig eingeschränkter Lebensqualität [18, 19, 23-26].

1 Prof. Dr. med. Albrecht Reichle

Abt. Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauss-Allee 11
93042 Regensburg

Tel.: 0941/944-5541
Fax: 0941/944-5543

Email: Albrecht.Reichle@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

Albrecht Reichle, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg.

It is obvious to supplement established first-line therapies in renal cell carcinoma by biomodulatory therapy approaches to meet the dilemma, which arises on the background of a restricted compatibility of VEGFR-tyrosine kinases with other targeted therapies and their missing or weak efficacy in cases with brain or bone metastases, which make up 4 to 48% and 30%, respectively. Biomodulation means to configure normative systems structures of tumors by the metronomic implementation of non-normative boundary conditions, mostly via non-oncogene addicted targets in tumor and adjacent stroma cells. Normative structures in a tumor are differentially expressed morphological structures, evolutionarily adapted and specifically rationalized action norms, represented by the ‘hallmarks of cancer’ (angiogenesis, inflammation etc.), and different patterns of decision maxims (‘hubs’, ‘nodes’).

Keywords: Renal cell carcinoma, biomodulation, VEGFR-tyrosine kinases, normative tumor systems structures, C-reactive protein, ‘universal’ biomarkers


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