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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. April 2015

Bevacizumab und der anti-PD-L1-Antikörper MPDL3280A beim NSCLC

"Die Testung auf EGFR steht beim NSCLC am Anfang einer Therapie und ermöglicht den ca. 15% EGFR-positiven Patienten die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor. Der Großteil der Patienten jedoch braucht eine Platin-haltige Doublette plus Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel oder Pemetrexed", so Prof. Wolfgang Schütte, Halle. Die Hinzunahme von Bevacizumab bei Adenokarzinomen hat sich gerade bei älteren Patienten mit Komorbiditäten etabliert, in der Zweitlinie ist Erlotinib einer Chemotherapie nicht unterlegen. Nun kommt mit den anti-PD-L1-Antikörpern wie MPDL3280A eine neue Generation von Therapeutika auch beim NSCLC dazu.

Die 65-plus-Studie (1) hatte gezeigt, dass Platin auch bei älteren Patienten unverzichtbarer Bestandteil der Therapie ist, sagte Schütte. Wenn zusätzlich zur Chemotherapie Bevacizumab eingesetzt wird, kann ein medianes Gesamtüberleben von 14 Monaten erzielt werden, wie die SAiL-Studie (2) gezeigt hat. Bei Adenokarzinomen hat Bevacizumab plus Carboplatin gegenüber Chemotherapie allein einen Überlebensvorteil von 3,9 Monaten erbracht. 18 Monate konnten beim NSCLC-Adenokarzinom mit einer Bevacizumab-Erhaltung nach Remission oder stabiler Erkrankung unter Chemotherapie plus Bevavizumab erreicht werden. "Eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Bevacizumab ist mittlerweile üblich, und Nebenwirkungen treten in der Regel nur innerhalb der ersten 4 Zyklen auf. Die antiangiogene Therapie mit Bevacizumab kann also auch bei Älteren mit Vorerkrankungen zum Einsatz kommen."

Die TITAN-Studie (3) konnte darlegen, dass bei Progress unter der Erstlinientherapie für NSCLC-Patienten kein Unterschied im Gesamtüberleben bestand, ob sie Erlotinib oder Chemotherapie mit Docetaxel oder Pertuzumab erhielten. Über die Gründe, warum hier die Erlotinib-Therapie auch bei Tumoren mit ursprünglich EGFR-Wildtyp greift, wird debattiert, eine Veränderung des Tumors unter der Erstlinientherapie gilt als wahrscheinlichste Erklärung. "In der Zweitlinientherapie ist Erlotinib daher eine wertvolle Alternative zur Chemotherapie, und zwar unabhängig vom EGFR-Mutationsstatus", so Schütte.

Bei hoher Mutationslast, wie bei durch UV-Bestrahlung entstandene Melanome und NSCLC bei Rauchern, ist ein besonders gutes Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren gezeigt worden. Der anti-PD-L1-Antikörper MPDL3280A verhindert das Binden von PD-L1 an PD-1 und das Protein B7.1 (4), woraufhin das Immunsystem die Tumorzellen angreifen kann. "Unter MPDL3280A treten keine schweren Toxizitäten auf, die PD-L1/PD-L2-Achse bleibt intakt, was für das gute Sicherheitsprofil verantwortlich ist", so Schütte. Daraus ergeben sich nun wichtige Kombinationsmöglichkeiten, die in künftigen Studien geprüft werden.

In Phase 1a (n=53) ergab sich mit IHC3 eine ORR von 83%, im Gesamtkollektiv 23% (5). Daten zum progressionsfreien und Gesamtüberleben werden noch in diesem Jahr erwartet. Auch die IHC-Einteilung muss evaluiert werden, da noch kein Konsens zur Definition einer PD-L1-Positivität vorliegt. Klinische AKtivität besteht bei Plattenepithel- wie Nicht-Plattenepithelkarzinomen und in Assoziation mit dem Raucherstatus und dem Ansprechen. "Die Entwicklung von MPDL3280A ist ein Beispiel dafür, dass dieses immunonkologische Prinzip funktioniert und zukünftig ein wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt sein kann", sagte Schütte. "Wir hoffen, dass wir die ersten Ergebnisse der Phase-II-Studie POPLAR mit MPDL3280A vs. Docetaxel nach Versagen einer Platin-haltigen Therapie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01903993) beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten NSCLC beim diesjährigen ASCO präsentieren können."

Neben den Therapieoptionen Bevacizumab und Erlotinib beim NSCLC hat Roche sein Pneumologie-Armamentarium um Pirfenidon (Esbriet®) zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) erweitert, so Dr. Stefan Frings, Roche. Bei der IPF wird zudem die bereits als Erivedge® beim Melanom zugelassene Substanz Vismodegib getestet, weil bei IPF der Hedgehog-Signalweg extrem hochreguliert ist, sodass sich hier ein Target für Vismodegib anbietet, so Frings. Evaluiert werden unter anderem außerdem der anti-IL13-Antikörper Lebrikizumab bei schwerem Asthma sowie in Phase III (das in USA bereits nach Progress unter Crizotinib zugelassene) Alectinib beim ALK-positiven NSCLC. Alectinib hat sich auch bei Hirnmetastasen wegen der Fähigkeit zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wirkungsvoll gezeigt, die Ergebnisse des Direktvergleichs mit Crizotinib werden 2017 erwartet, schloss Frings.

ab

Pressegespräch "Dem Leben mehr Zeit geben - Wirksame Behandlungsoptionen bei lebensbedrohlichen Lungenerkrankungen", im Rahmen des DGP, 19.03.2015, Berlin; Veranstalter: Roche

Literaturhinweise:

(1) Schütte W et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013).
(2) Crino L et al. Lancet Oncol 2010.
(3) Ciuleanu T et al. Lancet Oncol 2012.
(4) Butte MJ et al. Immunity 2007; 27(1): 111-122.
(5) Powderly J et al. Presented at ASCO 2013.

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