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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2016

Bendamustin in vielen Studien präferierter Chemotherapiepartner

Bendamustin ist ein bei B-Zell-Erkrankungen sehr effektives und gleichzeitig gut verträgliches Zytostatikum. Dies bestätigte sich erneut bei der ASH-Jahrestagung 2015. Es wurden zahlreiche Studien präsentiert, die Bendamustin in Kombination mit etablierten Wirkstoffen entweder in der Erstlinie oder als Rezidivtherapie sowie in Kombination mit neuen Substanzen untersuchten. Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und älteren Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gilt die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) als ein Therapiestandard. Dies spiegelt sich immer mehr in den modernen Studienkonzepten wider, deren beim ASH vorgestellte Effektivitätsdaten aufhorchen lassen.

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Bendamustin plus GA101 als Firstline-Therapie bei r/r CLL

GREEN ist eine laufende, nicht-randomisierte Phase-IIIb-Studie, in der Sicherheit (primärer Endpunkt) und Wirksamkeit des Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab (GA101) allein oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien (Fludarabin plus Cyclophosphamid oder Bendamustin oder Chlorambucil) bei Patienten mit nicht vorbehandelter oder rezidivierter/refraktärer CLL evaluiert wird (1).

Im Rahmen der ASH-Jahrestagung stellte Prof. Stephan Stilgenbauer, Ulm, die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse von 158 Patienten vor, die als Chemotherapiepartner Bendamustin (B) erhalten hatten (2). 74 Patienten waren mit einem ECOG PS von 0-2 und adäquater hämatologischer Funktion als fit eingestuft, 84 Patienten mit Kreatinin-Clearance (CrCl) < 70 ml/min (44,9%) und/oder CIRS (Cumulative Illness Rating Scale)-Score > 6 (15,8%) als unfit. Bei 31,6% der Patienten lag eine Erkrankung im Binet-Stadium A vor, bei 38% im Binet-Stadium B und bei 30,4% im Binet-Stadium C. Bei 58,2% lag ein unmutierter IGVH-Status vor, 7% hatten eine del(17p), 5% eine del(11q16).

Die Patienten erhielten 6 Zyklen GA101 plus B in einem Intervall von 28 Tagen. Zyklus 1 bestand aus der i.v.-Gabe von 25 mg GA101 an Tag 1, 975 mg an Tag 2, 1.000 mg an Tag 8 und 15 plus 90 mg/m2 B i.v. (d 1 und 2), wobei Bendamustin in einem Mindestabstand von 30 Minuten nach GA101 gegeben wurde. Bei unfitten Patienten wurde im Ermessen des Arztes die Bendamustin-Dosis auf 70 mg/m2 reduziert. In den Zyklen 2-6 bekamen die Patienten 1.000 mg GA101 i.v. d1 plus B wie in Zyklus 1. 91,1% der Patienten erhielten mindestens 90% der empfohlenen Bendamustin-Gesamtdosis, 93,0% mindestens 90% der empfohlenen GA101-Gesamtdosis.

Die Kombination aus GA101 plus Bendamustin zeigte laut der Autoren eine vielversprechende Effektivität (Tab. 1). Die Raten des kompletten Ansprechens (CR) waren nicht nur bei den fitten, sondern auch bei den unfitten Patienten hoch. Zudem kam es in der ITT-Population zu einer hohen Rate an Minimal Residual Disease (MRD)-negativen Remissionen (58,9% im Blut; 28,5% im Knochenmark).
 

Tab. 1: Therapieansprechen unter GA101 plus Bendamustin (G-B). *CrCl < 70 ml/min und/oder CIRS-Score > 6 (nach (2)).

 

Toxizitäten waren handhabbar und entsprachen den Erwartungen. Laut Stilgenbauer wurde die Kombination insgesamt gut vertragen und wies eine vielversprechende Effektivität auf. Somit ist GA101 plus Bendamustin eine neue Therapieoption für fitte und unfitte nicht vorbehandelte CLL-Patienten.

 

BR plus Idelalisib – neue Therapieoption bei r/r CLL

Die von Andrew D. Zelenetz, New York, USA, auf dem ASH vorgestellte und als Late-Breaking-Abstract prämierte Phase-III-Studie evaluiert die Effektivität der Kombination aus Idelalisib plus BR bei Patienten mit r/r CLL (4). Zwischen Juni 2012 und August 2014 wurden 416 Patienten eingeschlossen. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren: Vortherapie mit einem Purinanalogon oder Bendamustin und einem anti-CD20-Antikörper, eine progrediente Erkrankung innerhalb von 36 Monaten nach Beendigung der letzten Vortherapie sowie ausreichende Fitness, um eine zytotoxische Therapie erhalten zu können. Die Patienten wurden stratifiziert nach: del(17p) und/oder TP53-Mutation, IGHV-Mutationsstatus und refraktäre vs. rezidivierte Erkrankung und auf die beiden Studienarme verteilt. Alle Patienten erhielten 6x BR in 28-tägigen Zyklen (B: 70 mg/m2 d1, d2, R: 375 mg/m2 in Zyklus 1 und 500 mg/m2 Zyklen 2-6). Hinzu kamen entweder 50 mg Idelalisib BID oder Placebo. Idelalisib oder Placebo wurden bis zur Krankheitsprogression, bis zur intolerablen Toxizität, bis zum Tod oder bis zum Zurückziehen des Einverständnisses verabreicht. Primärer Endpunkt war das PFS, die sekundären Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), das nodale Ansprechen, das OS und das komplette Ansprechen (CR).

Eine geplante Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 12 Monaten zeigte, dass PFS und OS unter BR-Idelalisib dem PFS und OS unter BR-Placebo überlegen waren: Das mediane PFS unter BR plus Idelalisib betrug 23,1 Monate vs. 11,1 Monate unter BR plus Placebo (HR=0,33; 95%-KI 0,24-0,45; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war das mediane OS noch nicht erreicht. Im BR-Idelalisib-Arm waren 34 Patienten (16,4%) gestorben vs. 51 (24,4%) unter BR-Placebo (p=0,008 (stratifiziert) und 0,023 (unstratifiziert), HR=0,55; 95%-KI 0,36-0,86). Basierend auf dem damit gezeigten überwältigenden Effektivität empfahl das IDMC (Independent Data Monitoring Committee) die Entblindung der Studie.

Diese Ergebnisse gelten laut Zelenetz sowohl für Patienten ohne als auch mit Hochrisiko-Merkmalen. Dabei entspreche das Sicherheitsprofil dem vorangegangener Studien. „Dieses Regime repräsentiert eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL“, so Zelenetz.

 

Tieferes Therapieansprechen durch Ibrutinib plus BR

Die Qualität des Ansprechens unter BR plus Ibrutinib untersucht eine von Paula Cramer, Bonn, vorgestellte zusätzliche Analyse der HELIOS-Studie. In deren Rahmen hatte die Hinzunahme von Ibrutinib zu BR bei Patienten mit r/r CLL/SLL zu einer 80%igen Reduktion des Progressionsrisikos oder Todes im Vergleich zu Placebo plus BR geführt (5). Zudem zeigte sich eine Verlängerung des PFS (Median noch nicht erreicht vs. 13,3 Monate, HR=0,203; 95%-KI 0,150-0,276; p<0,0001), sowie eine Verbesserung der ORR (82,7% vs. 67,8%), der CR und der CR mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (10,4% vs. 2,8%).

In die von Cramer vorgestellte Auswertung der Qualität des Ansprechens waren 578 Patienten mit r/r CLL/SLL eingeschlossen, die eine Therapie benötigten (6). Sie waren 1:1 auf 2 Therapiearme randomisiert worden und erhielten BR (mindestens 6 Zyklen) plus Ibrutinib (420 mg/Tag) oder Placebo. Voraussetzung für die Aufnahme war mindestens ein abnormaler Lymphknoten (Läsion > 1,5 cm). Patienten mit del(17p) bei über 20% der Zellen wurden ausgeschlossen.

Das vom unabhängigen Review-Komitee (IRC) evaluierte Gesamtüberleben betrug im BR-Ibrutinib-Arm 82,7% im Vergleich zu 67,8% unter BR-Placebo (p<0,0001) und war konsistent mit dem von den Studienleitern berichteten Gesamtüberleben (86,2% vs. 68,9%; p<0,0001). Die von den Studienleitern erhobenen Raten des kompletten Ansprechens (CR) und des CRs mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi) waren etwas höher als die des IRC (Studienleiter: 21,4% unter BR-Ibrutinib, 5% unter BR-Placebo vs. IRC:10,4% unter BR-Ibrutinib und 2,8% unter Placebo). Als Hauptursachen für diese Unterschiede nennen die Autoren die unabhängige Evaluation der radiologischen Scans einschließlich der Lymphknoten und des Milzvolumens durch das IRC.

Eine komplette Auflösung der vorangegangenen CLL/SLL-Manifestationen wurde laut IRC häufiger unter BR plus Ibrutinib als unter BR plus Placebo erreicht: Lymphknoten 34,2 vs. 15,2%, Milz 56,7 vs. 37,0%, Radiologie 21,1 vs. 9% und Knochenmark 19,7 vs. 5,9%. Die Raten der Normalisierung der absoluten Lymphozytenzahlen (ALC > 90%) und des Blutbildes (CBC > 70%) waren hoch und in beiden Studienarmen gleich. Insgesamt 120 Patienten im BR-Ibrutinib-Arm und 57 im BR-Placebo-Arm konnten auf eine MRD hin untersucht werden. Die Rate an MRD-negativen Antworten betrug unter BR-Ibrutinib 12,8% (37 Patienten) und unter BR-Placebo 4,8% (14 Patienten, p=0,0011). Im BR-Ibrutinib-Arm erreichten mehr Patienten ein MRD-Level von < 1% (32,2%) als unter BR-Placebo (11,8%). Ein MRD-Level < 0,1% erreichten ebenfalls mehr Patienten unter BR-Ibrutinib (24,6% vs. 7,6%). Dies weist laut den Autoren darauf hin, dass mit der Kombination aus BR plus Ibrutinib ein tieferes Ansprechen erreicht wurde. Nach einem medianen Follow-up von 17 Monaten kam es im Ibrutinib-Arm bei keinem der MRD-negativen Patienten und bei nur wenigen der MRD-positiven Patienten zur Progression – ein niedrigeres MRD-Level war assoziiert mit einem längeren PFS.

 

Auch Patienten mit ungünstiger Prognose profitieren

Wie sich prognostische Parameter, die dafür bekannt sind, ein hohes Risiko für das Outcome darzustellen, bei den an der HELIOS-Studie teilnehmenden CLL- und SLL-Patienten auswirkten, zeigten Asher Chanan-Khan et al. (7). Ihr Fazit: Alle Patienten profitieren von der Hinzunahme von Ibrutinib zu BR im Vergleich zu Placebo-BR, unabhängig von Risikofaktoren wie del(11q), komplexen Karyotypen, erhöhtem ZAP70 und unmutiertem IGVH. Der negative Einfluss dieser bekannten Risikofaktoren sei im Placebo-BR-Arm offensichtlich, wurde bei den Patienten im Ibrutinib-BR-Arm jedoch nicht beobachtet. Diese Ergebnisse ließen darauf schließen, dass Ibrutinib plus BR ein passendes Regime für alle Patienten mit vortherapierter CLL/SLL darstellt – auch für die mit prognostischen Hochrisiko-Markern. Eine weitere Analyse der HELIOS-Studie bestätigt das positive Risikoprofil der Kombination aus Ibrutinib und BR (8).

 

Den ausführlichen Konferenzbericht sowie weitere interessante Studien mit Bendamustin in Kombination mit neuen Substanzen bei CLL (CLL1-BIG-Phase-II-Studie), indolenten NHL (GADOLIN-Studie), diffus großzelligem B-Zell-Lymphom sowie die Literatur finden Sie online unter www.journalonko.de.

Dr. Petra Ortner
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