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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Zielgerichtete Therapie beim BRAF-mutierten Melanom

Fortsetzung der Erfolgsstory mit Dabrafenib plus Trametinib

Patienten mit BRAF-mutiertem metastasierten Melanom zeigen auf eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren innerhalb kürzester Zeit ein immenses Ansprechen, sagte die Tagungspräsidentin Prof. Carola Berking aus München. Diese Erfolgsstory setzte sich fort mit der kürzlich erteilten EU-Zulassung für die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®) und dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®).

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Die Rationale für die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibition ist klar, so Prof. Dirk Schadendorf, Essen: Eine bessere Tumorkontrolle, eine verzögerte Resistenzentwicklung und weniger Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie. Im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie konnte in der COMBI-d-Studie mit Dabrafenib + Trametinib (D + T) ein Überlebenszeitgewinn von über 6 Monaten (25,1 vs. 18,5 Monate) erzielt werden (1). Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten lagen mit der Kombination bei 74% und 51% im Vergleich zu 68% und 42% unter Monotherapie. Auch die Gesamtansprechraten waren mit der Kombination höher (ORR: 69% in COMBI-d und 64% im COMBI-v vs. 53% und 51% mit der Monotherapie). In COMBI-d und COMBI-v betrug die Dauer des Ansprechens deutlich über 1 Jahr. Im Update der Phase-II-Studie von Daud et al. (2), die auf dem ASCO vorgestellt wurde, betrug die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate 38% (Abb. 1).

Abb. 1: Langzeit-Gesamtüberleben unter Dabrafenib + Trametinib, nach (2).
Abb. 1: Langzeit-Gesamtüberleben unter Dabrafenib + Trametinib, nach (2).

 

Pyrexien waren unter Dabrafenib + Trametinib häufiger, kutane hyperproliferative Reaktionen und kutane Plattenepithelkarzinome hingegen seltener als unter einer BRAF-Monotherapie. Die verbesserte Symptomkontrolle mit der Kombination führt laut Schadendorf auch zu einer signifikant verbesserten Lebensqualität im Vergleich zur Monotherapie. Schadendorf: „Die BRAF- + MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie stellt den neuen Standard beim BRAF-mutierten Melanom dar.“

Bei Patienten mit BRAF-Mutation gibt es mehrere Entscheidungskriterien in der ersten Therapielinie, so Dr. Peter Mohr, Buxtehude. Eine klare Entscheidung für einen BRAF- plus MEK-Inhibitor besteht bei Patienten mit Hirnmetastasen und bei symptomatischen Patienten – d.h. wenn eine schnell wirkende Kombination gefragt ist. Patienten mit einem niedrigen LDH-Spiegel – dies sind rund zwei Drittel der Patienten – haben eine gute Prognose mit einer eher langsamen Progression. Für sie würde sowohl eine Anti-PD-1-Inhibiton als auch eine Kombinationstherapie mit einem BRAF- + MEK-Inhibitor in Frage kommen, meinte Mohr. Im Update der Phase-I/II-Studie BRF113220 (2), die Dabrafenib mit Dabrafenib + Trametinib bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem metastasierten Melanom verglich, lag das 36-Monats-Gesamtüberleben bei LDH ≤ ULN mit 62% deutlich höher als im Gesamtkollektiv. Andere Faktoren wie eine vorherige Immuntherapie, Alter, Größe der Targetläsionen, Ausgangswert des ECOG-Performancestatus oder Geschlecht spielten hingegen keine Rolle. Für die Gruppe mit hohen LDH-Werten besteht ein „high medical need“, betonte Prof. Axel Hauschild, Kiel. Hier stellt sich die Frage, was die Immuntherapie diesen Patienten zukünftig bieten kann. Unklarheit besteht noch bei der Metastasenlokalisation und auch darüber, welche Rolle zukünftig der PD-1-Status spielen wird.

(as)
Satellitensymposium „Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms“, 11.09.2015, München; Veranstalter: Novartis
Literatur:

(1) Long et al. Lancet 2015.
(2) Daud A et al. ASCO Annual Meeting 2015. Abstr. #9036.

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