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03. Juli 2015

BRAF-mutierte metastasierte Melanome: Dabrafenib + Trametinib verlängert Gesamtüberleben um mehr als ein halbes Jahr im Vergleich zu Dabrafenib Monotherapie

Die Kombination aus Dabrafenib + Trametinib ist neuer Therapiestandard für BRAF-mutierte metastasierte Melanome, sagte Georgina V. Long, Sydney, die die finalen Überlebensdaten der Combi-d-Studie präsentierte. Die Kombination von Dabrafenib + Trametinib führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 25,1 Monate im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie mit 18,7 Monaten (HR=0,71; p=0,001). Die Ergebnisse der Combi-d-Studie wurden am 31. Mai 2015 in The Lancet publiziert.

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In präklinischen Studien verzögerte sich mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib die Resistenzbildung im Vergleich zur Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor und verringerte außerdem die hyperproliferativen Hautreaktionen. Diese Beobachtung war die Rationale für 3 klinische Phase-III-Studien, die BRAF- und MEK-Inhibitor vs. BRAF-Inhibitor verglichen. Die am weitesten fortgeschrittene Studie ist die Phase-III-Studie Combi-d, die Dabrafenib und Trametinib mit Dabrafenib-Monotherapie vergleicht. In der ersten Analyse verbesserte die Kombination das PFS im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie. Die Studien mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib zeigten ebenfalls eine Verbesserung des PFS, allerdings gab es bisher für keine dieser Studien Ergebnisse zum medianen Gesamtüberleben, betonte Long.

Für die Combi-d-Studie wurden 947 Patienten gescreent. Einschlusskriterien waren ein BRAFV600E/K-mutiertes nicht resektables Melanom Stadium IIIC/IV. Patienten mussten therapienaiv sein und einen Performance Status ECOG 0/1 aufweisen. Hirnmetastasen waren ausgeschlossen, außer wenn sie mit einer lokalen Therapie behandelt und stabil über 12 oder mehr Wochen waren. Stratifiziert wurden die Patienten nach BRAF-Mutation V600E vs. K und LDH (> ULN vs. ≤ ULN).

423 Patienten wurden randomisiert, 212 zu Dabrafenib plus Placebo (150 mg bid) und zu Dabrafenib + Trametinib-Arm (150 mg bid + 2 mg qd). Ein Crossover in den Kombinations-Arm war nicht erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie lag bei 56,5 bzw. 55 Jahren. Die Patienten in dieser Studie waren damit insgesamt betrachtet jüngere Melanompatienten, sagte Long, aber dies sei typisch für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom.

Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens und die Sicherheit.

Die primäre PFS-Analyse nach 213 Krankheitsprogressionen wurde im August 2013 durchgeführt und 2014 veröffentlicht, ebenso die geplante Interimsanalyse des OS nach 95 Todesfällen.

 

Mortalitätsrisiko um 29% reduziert

Auf dem ASCO 2015 präsentierte Long die finale Gesamtüberlebensanalyse nach 222 Todesfällen. Die Kombination von Dabrafenib + Trametinib führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen OS auf 25,1 Monate im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie (18,7 Monate) mit einer HR von 0,71 (p=0,001). Dies entspricht einer 29%-igen Reduktion des Mortalitätsrisikos. Das mediane Follow-up betrug 20 Monate für die Kombination und 16 Monate für Dabrafenib. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 74% im Kombinations-Arm mit Dabrafenib + Trametinib und 68% mit Dabrafenib, die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 51% vs. 42%.

Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass jede Subgruppe von der Kombination profitierte. Der Vorteil der Kombination war unabhängig von Alter (< vs. ≥ 65 Jahre), BRAFV600E- und -V600K-Mutation, Stadium, LDH-Level und Tumorlast.

Etwa ein Drittel der Patienten in beiden Armen wurde nach Progression mit der Studienmedikation weiter behandelt. Jedoch erhielten 51% der Patienten im Dabrafenib-Monotherapie-Arm eine Folgetherapie. Dies war nur bei 33% aus dem Kombinations-Arm der Fall. Es handelte sich dabei um Folgetherapien mit Substanzen, die das Überleben verlängern wie z.B. Ipilimumab, anderen BRAF-Inhibitoren, Pembrolizumab oder Nivolumab. Trotzdem bestand ein Überlebensvorteil im Kombinations-Arm.

Das PFS war im Kombinations-Arm ebenfalls signifikant verlängert mit im Median 11,0 Monaten vs. 8,8 Monate (HR=0,67; p<0,001). Die Ansprechrate im Kombinations-Arm lag bei 69% vs. 53% im Dabrafenib-Arm (p=0,001). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug im Dabrafenib-Arm 10,6 Monate und im Kombinations-Arm mit Dabrafenib + Trametinib 12,9 Monate.

Nebenwirkungen aller Grade traten bei 97% der Patienten in beiden Studien-Armen auf. Nebenwirkungen, die zu Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen führten, waren häufiger im Kombinations-Arm (56% vs. 37% bzw. 28% vs. 14%). Allerdings waren Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Medikation führten, mit 7% im Dabrafenib-Arm und 11% im Kombinations-Arm in beiden Gruppen gering.

Zu den relevanten Nebenwirkungen zählte die Pyrexie (Kombinations-Arm: Alle Grade: 52%, Grad 3: 7%; Monotherapie-Arm: Alle Grade 25%; Grad 3: 2%). Insgesamt waren 30% Grad-3-Nebenwirkungen in beiden Armen aufgetreten. Mit Ausnahme der Pyrexie bestand kein Unterschied in den Grad 3 Nebenwirkungen. Weniger häufig unter der Kombination waren Plattenepithelkarzinome der Haut (3% vs. 9%). Auch neue primäre Melanome und nicht-kutane Nebenwirkungen waren weniger häufig im Kombinations-Arm aufgetreten.

(as)
ASCO 2015, #102
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