Montag, 21. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
Fachinformation
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
13. März 2012

DKK 2012

Aspekte der gezielten Therapie beim Lungenkarzinom

Beim Lungenkrebs sind schon seit längerem prädiktive Marker bekannt, und inzwischen bietet sich die Möglichkeit einer gezielten Behandlung mit Substanzen, die an einem bestimmten Target angreifen. In der Plenarsitzung „Tumoren der Atemwege“ lag diesmal ein Fokus auf dem Status quo der Targeted Therapy, der Diagnostik und den zukünftigen Entwicklungen.
Anzeige:
 
 
„Die Targeted Therapy ist genomisch stratifizierte Pharmakotherapie“, sagte Prof. Michael Thomas, Heidelberg. Der Begriff „individualisierte Therapie“, der häufig dafür verwendet wird, sei irreführend, da bei einer individuell geführten Therapie auch andere patientenspezifische Faktoren mit einfließen.

Erste zielgerichtete Therapie beim NSCLC war die Behandlung mit den EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, wobei hier erst nach der Zulassung die Identifizierung der Subgruppen erfolgte, die von den TKIs besonders profitieren. Ein klarer „go ahead approach“ war hingegen die Entwicklung des EML4-ALK-Inhibitors Crizotinib – zuerst wurde die molekulare Veränderung identifiziert und danach die systemische Therapie im Markt etabliert. Die Entdeckung der FGFR-1-Amplifikation, eine Alteration, die bei ca. 20% der Plattenepithelkarzinome vorhanden ist, war wiederum das Ergebnis eines breit angelegten Screenings, eines „molecular large scale screen“. Bei dieser Vorgehensweise wird erst im Folgeschritt untersucht, ob die entdeckte molekulare Veränderung mit klinischen, pathologischen Merkmalen assoziiert ist. Ein weiterer Ansatz ist der „clinical observation driven screen“, wobei bestimmte Subgruppen nach auffälligen molekularen Alterationen untersucht werden.

Diagnostik – Die Rolle des Pathologen

„Noch vor ein paar Jahren war die Fragestellung an den Pathologen sehr begrenzt. Heute hingegen steht er am Anfang jeder zielgerichteten Therapie“, sagte Dr. Thomas Grob, Hamburg. Aktuell richten sich die therapeutischen Anstrengungen auf den EGFR-Tyrosinkinase-Signalweg, aber auch HER2-, ALK- und KRAS-Mutationen sind von Interesse. Das Problem, mit dem der Pathologe konfrontiert ist, stellt nicht der Mutationsnachweis dar, sondern das Probenmaterial. Die Biopsien sind sehr klein, sie sind formalinfixiert, wodurch die DNA degradiert wird, und sie enthalten Entzündungszellen, was die Sensitivität der Sequenzanalyse vermindert. Da die 3 häufigsten Mutationen in KRAS, EGFR und EML4-ALK (Abb. 1) nicht zusammen vorkommen, besteht die Möglichkeit eines stufenweisen Mutationstests, erklärte Grob, z.B. zuerst die Testung auf KRAS-Mutation, und nur, falls dieser negativ ist, folgt ein weiterer Test auf die nächste Mutation. Für Mutationsanalysen beim Lungenkarzinom gibt es noch keine offizielle Empfehlung, sie werden aber in Zentren wie z.B. dem Universitätsklinikum Hamburg durchgeführt, berichtete Grob. Ein limitierender Faktor ist allerdings die Zeit – es kann mehrere Wochen dauern, bis eine Mutationsanalyse vorliegt.

0
Abb. 1: Verteilung der Mutationen beim NSCLC.

Ausblick – neue Ansätze

Ein anderer Ansatz, den bereits einige Zentren verfolgen, ist der Nachweis von Mutationen in zirkulierender zellfreier Tumor-DNA im Blutplasma. Dabei werden zirkulierende Tumorzellen aus dem Blut angereichert, aufgereinigt und mit mutationsspezifischen Sonden Signale aus dem Blut nachgewiesen, die für die Therapieentscheidung von Bedeutung sind, erklärte Prof. Martin Schuler, Essen. Er berichtete über ein Forschungsprojekt mit Patienten, deren Mutationen anhand des Tumormaterial bereits bekannt waren und bei denen sich eine Korrelation von klinischem Ansprechen auf die gezielte Therapie und Mutationssignal aus dem Blut nachweisen ließ.

Ein weiteres Problem bei der zielgerichteten Therapie sei die Entwicklung sekundärer Resistenzen, so Schuler. Das progressionsfreie Überleben kann zwar verdoppelt werden, doch innerhalb von ein bis eineinhalb Jahren sind die meisten Patienten progredient. Eine Mutation kann auf mindestens drei verschiedene Arten entstehen: 1. Mutationen interferieren mit der Bindung des Medikaments, 2. alternative Signalwege werden generiert, oder 3. Mutationen auf den nachgeschalteten Signalwegen führen zu Resistenzen. Die mit etwa 50% häufigste Resistenzmutation ist eine akquirierte Exon20-Mutation, die als Gate-Keeper-Mutation bei TKI bekannt ist. Diesem Problem könnte man mit Kombinationstherapien begegnen. In einer Studie von Janjigian et al., die auf dem ASCO 2011 vorgestellt wurde, konnte durch ein duales Targeting mit Afatinib und Cetuximab bei EGFR-mutieren Lungenkarzinomen, die gegen gegen Erlotinib oder Gefitinib resistent sind, bei der Mehrzahl der Patienten eine Tumorkontrolle erreicht werden. Eine weitere Möglichkeit ist die, sofort mit einer Kombinationstherapie zu behandeln, so dass von vorn herein auch die nachgeschalteten Signalwege gehemmt werden. Das Risiko der Entwicklung einer erworbenen Resistenz wird damit gesenkt oder zumindest hinausgezögert.

as

Plenarsitzung Lungenkarzinom „Aspekte der Targeted Therapy“, 24.02.2012, DKK 2012, Berlin
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CML
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017