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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2011

Antiresorptive Therapien bei fortgeschrittenen Tumoren – Standards und Entwicklungen

Christoph Aulmann, II. Medizinische Klinik, Klinikum Augsburg.

Bisphosphonate sind etablierte Substanzen und werden in der onkologischen Versorgung zum Knochenschutz bei Patienten mit ossären Metastasen bzw. Osteolysen des Multiplen Myeloms eingesetzt. Bisphosphonate binden gezielt an Knochenareale mit hohem Umbau und verhindern so Skelettkomplikationen, reduzieren Schmerzen und verbessern die Lebensqualität der Patienten. Moderne Aminobisphosphonate (Zoledronat, Pamidronat und Ibandronat) wurden zudem in einer Vielzahl präklinischer Studien auf potentielle Antitumoreigenschaften untersucht. In klinischen Studien wurde zusätzlich zur Osteoprotektion eine Verbesserung der Progressionsfreiheit und des Überlebens beschrieben. Das Portfolio der antiresorptiven Substanzen wurde durch den monoklonalen Antikörper Denosumab erweitert. In diesem Review werden aktuelle Standards und neue Entwicklungen in der antiresorptiven Therapie in der onkologischen Praxis kritisch beleuchtet.
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Maligne epitheliale Tumore disseminieren bei Progress sehr häufig in das Knochenmark, das aufgrund seines Reichtums an Zytokinen und Wachstumsfaktoren ein ideales Kompartiment für die Tumorzellen darstellt.

Je nach Tumorentität können Knochenbeteiligungen zu fast 100% beim Multiplen Myelom, 65-75% beim Mamma- oder Prostatakarzinom oder 30-40% beim Lungen- oder Nierenzellkarzinom im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung nachgewiesen werden (Tabelle 1) [1].

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Tab. 1: Prävalenz von Knochenmetastasen solider Tumoren bzw. Osteolysen beim Multiplen Myelom.

Knochenmetastasen stellen für die betroffenen Patienten eine deutliche Verschlechterung im Krankheitsgeschehen dar, da sie den Eintritt in ein palliatives Stadium markieren. Sie bedrohen die Patienten durch schwerwiegende skelettale Komplikationen (SRE) wie pathologische Frakturen, Rückenmarkskompressionen bis hin zu Querschnittslähmungen. Es ergibt sich die Notwendigkeit einer stabilisierenden bzw. entlastenden Operation oder Bestrahlung [1, 2]. Die klinischen Folgen von Knochenmetastasen werden durch die Plazebo-Daten aus randomisierten Studien verdeutlicht: Ohne eine suffiziente Bisphosphonat-Therapie traten bei 64% der Mammakarzinom-Patientinnen oder ca. 50% der Patienten mit einem Prostatakarzinom oder Multiplem Myelom Skelettkomplikationen auf [3-5]. Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom liegt die SRE-Rate mit 74% innerhalb von nur 9 Monaten sogar noch höher [6]. Für die schwer erkrankten Patienten bedeuten diese Ereignisse nicht nur eine zusätzliche Einbuße an Lebensqualität, SREs können auch lebensbedrohlich sein. Bisphosphonate sind deshalb als etablierter Standard fest in der onkologischen Versorgung von Patienten mit Knochenmetastasen bzw. Osteolysen des Multiplen Myeloms verankert. Eine suffiziente antiresorptive Therapie schützt den Patienten vor dem Auftreten von SREs und den sich daraus ergebenden Folgekomplikationen [7].

Pathogenese osteolytischer und osteoblastischer Metastasen

Der Knochen ist ein aktives Gewebe, das sich durch permanente Umbauprozesse an die wechselnden Belastungen der Umwelt anpasst. Ossäre Metastasen führen zu einer Veränderung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Knochenaufbau und -abbau. Während bei osteolytischen (=osteoklastischen) Metastasen verstärkt Knochen abgebaut wird, bewirken osteoblastische Metastasen eine starke Neubildung von minderwertiger Knochensubstanz mit mangelnder Stabilität [8]. In der Regel entstehen Knochenmetastasen im Knochenmark. Dieses stellt durch die verfügbaren Wachstumsfaktoren ein ideales Kompartiment für das Tumorwachstum dar. Die Tumorzellen selbst zerstören den Knochen nicht. Aber sie aktivieren über parakrine Mediatoren die Osteoklasten und/oder Osteoblasten, und führen so zu einer Destruktion der stabilen Knochenarchitektur.

Osteolytische Knochenmetastasen

Bei der Entstehung von überwiegend osteolytischen Metastasen spielen das Parathormon-ähnliche Peptid und andere parakrine Mediatoren eine wichtige Rolle [8]. Diese stimulieren Osteoblasten, den Faktor receptor activator of nuclear factor-kB (RANK)-Ligand (RANKL) zu sezernieren. RANKL ist ein wesentlicher Faktor für die Ausreifung von Osteoklasten und deren Funktion. Im natürlichen Gleichgewicht wird eine überschießende Osteoklasten-Aktivierung durch RANKL von dessen Antagonist Osteoprotegerin (OPG) reguliert. OPG ist ein Decoy-Rezeptor, der in löslicher Form ebenfalls von Osteoblasten in das ossäre Milieu abgegeben wird und die Wirkung von RANKL antagonisiert. RANKL und sein Rezeptor RANK spielen nicht nur in der Regulation des Knochenstoffwechsels eine wesentliche Rolle, sondern sind als Regelinstrumente auch in weiteren Organsystemen essentiell [9] (Tabelle 2). Zum Beispiel ist RANK/RANKL für die Immunkompetenz von T-Zellen und von dendritischen Zellen notwendig. Des Weiteren spielt RANK/RANKL eine wesentliche Rolle für die Vitalität von Endothelzellen [10].

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Tab. 2: Systemische Bedeutung des RANK/RANKL-Systems und mögliche klinische Folgen durch Denosumab [9].

Osteoblastische Knochenmetastasen

Für die Bildung von osteoblastischen Metastasen sind Wachstumsfaktoren wie Endothelin-1 und Bone Morphogenic Protein verantwortlich, die zu einer gesteigerten Synthese von minderwertiger Knochensubstanz führen [8, 11].

Sowohl beim Knochenabbau als auch beim gesteigerten Umbau der Skelettstruktur werden vermehrt Wachstumsfaktoren wie TGF-ß, ET-1 und IGF-Knochenmatrix freigesetzt. Diese Wachstumsfaktoren nutzen die Tumorzellen für ihre eigene Proliferation. Die Folge ist ein Circulus vitiosus aus Knochendestruktion und Tumorprogress (Abbildung 1). Ob osteolytische oder osteoblastische Metastasen induziert werden, hängt im Wesentlichen vom Primärtumor ab. Während das Multiple Myelom osteolytische Veränderungen induziert, sind die Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms osteoblastischer Natur. Beim Mammakarzinom werden neben den rein lytischen Metastasen bei 46% der Patientinnen auch osteoblastische Knochenmetastasen oder deren Mischtyp gefunden [12].

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Abb. 1: Pathogenese der Knochenmetastasen bei osteolytischen und osteoblastischen Metastasen.
PTHrP=Parathormon-ähnliches Peptid; BMP=Bone Morphogenic Protein, TGF-ß=Transforming Growth Factor-ß, IGF=Insulin-like Growth Factor; FGF=Fibroblastenwachstumsfaktor, VEGF=Vascular Endothelial Growth Factor; ET-1=Endothelin-1, IL=Interleukin, PDGF=Platelet Derived Growth Factor.

Antiresorptive Therapien heute

Bisphosphonate sind derzeit die potentesten antiresorptiven Substanzen und deshalb als Standard in der Versorgung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren fest etabliert [7]. Sie supprimieren die Reifung sowie Differenzierung der Osteoklasten und induzieren deren frühzeitige Apoptose. Amino-Bisphosphonate wie Zoledronat, Pamidronat oder Ibandronat binden gezielt an Knochenareale mit erhöhtem Umsatz, vorzugsweise im Bereich der Resorptionslakune zwischen Osteoklast und arrondierter Knochenoberfläche [13]. Diese Eigenschaft der Bisphosphonate ist die Grundlage für ihre gezielte Wirkung vor Ort. Nach Anlagerung an die Knochenoberfläche werden Bisphosphonate aktiv von den phagozytierenden Osteoklasten aufgenommen, die letztlich durch das Bisphosphonat in die Apoptose getrieben werden. Amino-Bisphosphonate hemmen in der Zelle gezielt das Enzym Farnesyl-Pyrophosphatase (FPP-Synthase) des Mevalonatstoffwechselweges. Die Produkte dieses Zyklus sind essentiell für die Zellfunktion (z.B. Modifikation kleiner Signalproteine, die die Lokalisation von Membran-Proteinen koordinieren). Eine Bisphosphonat-bedingte Blockade der FPP-Synthase bedingt eine fehlende Produktion der Stoffwechselprodukte, was konsekutiv die Apoptose der Zelle einleitet. Moderne Bisphosphonate sind folglich durch ihre Pharmakokinetik per se zytotoxische Substanzen.

Heterozyklische Amino-Bisphosphonate hemmen im Vergleich zu anderen Vertretern dieser Substanzklasse am effektivsten die FPP-Synthase, wie präklinische Untersuchungen zeigen [14]. In diesem Zusammenhang ist ebenfalls wichtig, dass der Mevalonat-Stoffwechselweg als Angriffspunkt der Amino-Bisphosphonate ubiquitär in den verschiedenen Körperzellen vorkommt und nicht eine Spezifität der Osteoklasten darstellt. Folglich kann jede Körperzelle, die Amino-Bisphosphonate in pharmakologisch wirksamen Dosen aufnimmt, in die Apoptose getrieben werden [13]. Insbesondere für die gezielte Elimination von teilungsinaktiven Tumorstammzellen oder disseminierten Tumorzellen, die gegenüber klassischen Chemotherapeutika resistent sind, kann diese apoptotische Eigenschaft der Bisphosphonate bedeutsam sein.

Bisphosphonate schützen Patienten vor Skelettkomplikationen

Derzeit stehen Ärzten und Patienten mit Zoledronat, Pami-dronat, Ibandronat und Clodronat verschiedene Bisphosphonate für die onkologische Praxis zur Verfügung, die sich allerdings in ihrem Zulassungsprofil, der Wirkpotenz und der Applikationsweise voneinander unterscheiden.

Bisphosphonate schützen den Knochen und verbessern das Gesamtüberleben

Mammakarzinom

90 mg Pamidronat, 4 mg Zoledronat und 6 mg Ibandronat sind die einzigen i.v. applizierbaren Bisphosphonate, die bezüglich multipler Endpunkte eine signifikante klinische Verbesserung in Studien demonstriert haben. Die Wirksamkeit von Zoledronat bestätigte sich beim ossär metastasierten Mammakarzinom nicht nur im Vergleich zu Plazebo, sondern auch in einer randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie mit 90 mg Pamidronat [15, 16]. Im Vergleich zu Plazebo verringerten 4 mg Zoledronat alle 3-4 Wochen das Auftreten von Skelettkomplikationen signifikant um 41% (p=0,019). Rosen et al. zeigten mit einer Head-to-Head Studie, dass das relative Risiko für ein SRE unter Zoledronat nochmals um 20% im Vergleich zu Pamidronat reduziert wird (p=0,025) [16].

Urologische Tumoren

Zoledronat ist das einzige Amino-Bisphosphonat, das zur Prävention von SREs beim ossär metastasierten Prostatakarzinom zugelassen ist. In einer Phase-III-Studie mit 422 Prostatakarzinom-Patienten mit Knochenmetastasen erhielten die Patienten alle 3 Wochen entweder 4 mg Zoledronat oder Plazebo [4]. Zoledronat reduzierte die Rate an SREs signifikant um 25% (38% vs. 49%; p=0,028), zudem verlängerte Zoledronat signifikant die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation um mehr als 5 Monate (p=0,009). Patienten mit Zoledronat-Therapie zeigten einen nicht-signifikanten Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens um fast 2,5 Monate.

Im Gegensatz dazu haben andere ältere Bisphosphonate wie Clodronat oder Pamidronat keinen klinischen Nutzen für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom demonstriert. Obwohl Clodronat zumindest analgetische Tendenzen in frühen Studien bei diesen Patienten zeigte, fehlen belastbare Daten für eine Reduktion von SREs als Endpunkt und somit für einen stabilen Knochenschutz [7]. Auch Pamidronat wurde beim Prostatakarzinom zur Schmerzbehandlung und SRE-Prävention in einer plazebokontrollierten Studie untersucht [17]. Im Gegensatz zu Zoledronat konnte Pamidronat in randomisierten kontrollierten Studien Patienten mit osteoblastischen Metastasen eines Prostatakarzinoms nicht vor SREs schützen, diese traten vergleichbar häufig in der Pamidronat- und in der Plazebogruppe auf (25% vs. 25%).

SREs durch Knochenmetastasen stellen auch bei Patienten mit Nierenzellkarzinom eine große Bedrohung dar. In einer Phase-IV-Studie von Tunn et al. wurde durch die Therapie mit Zoledronat (4 mg alle 3 Wochen) das Auftreten ossärer Komplikationen nach 9 Monaten gegenüber Vergleichsdaten um 65% reduziert (SRE-Rate: 74% Plazebo vs. 26% Zoledronat) [18]. Lipton et al. fanden eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um fast 6 Monate (im Median 256 Tage vs. 89 Tage; p=0,001) [6]. Zudem belegten Michaelson et al., dass Zoledronat-Patienten im Median 4,3 Monate länger lebten als Plazebo-Patienten (11,4 Monate vs. 7,1 Monate; p=0,014), das Mortalitätsrisiko wurde im Vergleich zu Plazebo um 46% reduziert [19].

Bei Blasenkarzinompatienten (n=40) reduzierte Zoledronat das Risiko von Skelettkomplikationen um 56% (HR=2,05 vs. 0,9; p=0,001). Zudem verlängerte Zoledronat das Gesamtüberleben nach einem Jahr signifikant um das Sechsfache (5% unter Plazebo, 30% unter Zoledronat; p=0,02) [20].

Lungenkarzinom

Zoledronat reduzierte in einer randomisierten Phase-III-Studie mit 773 Patienten mit Lungenkrebs oder anderen soliden Tumoren das SRE-Risiko signifikant um 31% (p=0,003) [21]. Des Weiteren wurde in einer retrospektiven Analyse mit 114 Lungenkrebspatienten und Knochenmetastasen eine Verlängerung des Überlebens um fast 4 Monate durch die Zoledronat-Therapie versus Kontrollen gezeigt (34 vs. 19 Wochen; p=0,01) [22].

Multiples Myelom

Osteolysen gehören zu den Leitsymptomen des Multiplen Myeloms. Sowohl 90 mg Pamidronat als auch 4 mg Zoledronat haben in randomisierten Studien eine effektive Reduktion von SREs demonstriert [5, 23]. Eine aktuelle Auswertung der MRC Myeloma IX Studie belegt in der bislang größten Untersuchung beim Multiplen Myelom zudem eine über den Knochenschutz hinausgehende signifikante Verlängerung des Überlebens um 5,5 Monate durch Zoledronat im Vergleich zum älteren Standard Clodronat (50,0 Monate vs. 44,5 Monate; p=0,04) (Abbildung 2), was einer Verminderung der Mortalität um 16% (p=0,0118) entspricht [23]. Das progressionsfreie Überleben wurde signifikant um 12% (p=0,0179) gesteigert. Wie sich zudem zeigte, war das verlängerte Überleben unter Zoledronat unabhängig von dessen Wirkung auf SREs. Darüber hinaus war Zoledronat auch in Bezug auf den Knochenschutz überlegen und reduzierte das relative Risiko für SREs um 24% (p=0,0004) gegenüber Clodronat.

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Abb. 2: Myelom IX Studie – Zoledronat verlängert signifikant das mediane Überleben vs. Vergleichsbisphosphonat bei Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium [23].

Effektiver Frakturschutz senkt die Mortalität

Ein weiteres Augenmerk ist auf die Prävention von vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen zu legen, da pathologische Frakturen infolge von Knochenmetastasen signifikant die Mortalität erhöhen [24]. Angaben zum Schutz vor Frakturen durch Bisphosphonate geben die jeweiligen Zulassungsstudien vs. Plazebo (Tabelle 3) [3-5, 15, 23, 25, 26]. Zu beachten ist, dass z.B. die monatliche Applikation von 90 mg Pamidronat i.v. beim Multiplen Myelom oder Mammakarzinom nur partiell die Frakturrate reduziert [3, 5]. Der Frakturschutz mit 4 mg Zoledronat ist dagegen deutlicher belegt: Sowohl vertebrale als auch nicht-vertebrale Frakturen wurden beim Mammakarzinom und Multiplen Myelom signifikant reduziert [15, 23]. Auch bei osteoblastischen Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms wurde die Frakturrate signifikant durch Zoledronat gesenkt [4].

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Tab. 3: Prävention von Skelettkomplikationen (SREs), Frakturen und Zulassungsstatus von i.v. Bisphosphonaten in der onkologischen Versorgung im Überblick.

Bisphosphonate reduzieren Knochenschmerzen

Schmerzen sind häufig der erste Hinweis auf Knochenmeta-stasen. Während eine Strahlentherapie bei der Behandlung von lokalisierten Knochenschmerzen meist zu einer deutlichen Befundverbesserung führt, steht mit der medikamentösen Bisphosphonattherapie eine effektive Behandlungsform für alle weiteren Fälle zur Verfügung. Zahlreiche Studien belegen, dass Bisphosphonate durch tumorinduzierte Knochenveränderungen bedingte Schmerzen reduzieren können [4, 15, 27-29]. In einer prospektiven plazebokontrollierten Studie führte Zoledronat zu einer dauerhaften Schmerzreduktion, wie die Erhebungen des BPI (Brief-Pain-Inventory)-Score über einen Zeitraum von 12 Monaten ergaben (p<0,05) [15]. Bisphosphonate reduzierten die Schmerzen anscheinend unabhängig von den Eigenschaften des zugrunde liegenden Tumors oder der röntgenologischen Darstellung der Metastasen. Es scheint einen wichtigen Zusammenhang zwischen Metastasen-bedingten Knochenschmerzen und dem Ausmaß der Knochenresorption zu geben.

Neue antiresorptive Therapien

Denosumab – ein neuer Antikörper als Ergänzung für das antiresorptive Therapiespektrum?

In der letzten Zeit hat ein neuer Antikörper zunehmend an Aufmerksamkeit in den Fachgruppen gewonnen. Denosumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen RANKL und imitiert im Knochen die Funktion von OPG. Denosumab wurde in der Dosierung von 60 mg im vergangenen Jahr von der EMA (Europäische Arzneimittelagentur) zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sowie zur Therapie des Knochenschwunds bei Männern mit Prostatakarzinom und Hormonablation mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. In diesen Indikationen wird Denosumab als subkutane Injektion alle 6 Monate verordnet. Die Zulassung von 120 mg Denosumab alle 4 Wochen zur Prävention von Skelettkomplikationen bei ossären Metastasen solider Tumore wurde jüngst von der EMA erteilt. Keine Zulassung wurde für Denosumab zur Prävention von SREs beim Multiplen Myelom erteilt. Damit ist das Indikationsgebiet von Denosumab bei fortgeschrittenen Tumoren deutlich kleiner als vergleichsweise von Clodronat oder Zoledronat.

Vergleichbar mit Bisphosphonaten wirkt auch Denosumab über die Suppression der Osteoklastenaktivität antiresorptiv. Zwar bindet Denosumab nicht am Knochen, sondern an RANKL, im Gegensatz zu den Bisphosphonaten hat der Antikörper aber eine systemische Verteilung und mit 28 Tagen eine vergleichsweise lange Plasmahalbwertszeit. Die systemische Verfügbarkeit von Denosumab kann zu Interaktionen mit dem RANK/RANKL-System auch in anderen Organsystemen wie dem Immunsystem führen, worauf frühe klinische Daten hinweisen (Tabelle 2). Neben signifikant erhöhten Infektionsraten der oberen Atemwege und des urogenitalen Systems wurden bei Patientinnen mit Osteoporose unter verschiedenen Dosierungen von Denosumab vs. Plazebo auch Neoplasien in früheren Studien gefunden [30].

In nachfolgenden Untersuchungen bei Patienten mit ossären Metastasen wurden unterschiedliche Beobachtungen zu diesen Komplikationen gemacht und ließen sich teils nicht reproduzieren. Die systemische Toxizität wird ein wichtiger Aspekt sein, der in der klinischen Anwendung von Denosumab in Zukunft aufmerksam zu beobachten ist.

Klinische Daten zu Denosumab bei fortgeschrittenen Tumoren

Es wurde ein umfangreiches Phase-III-Studienprogramm mit insgesamt 5.700 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren oder Multiplem Myelom durchgeführt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg s.c. Denosumab alle 4 Wochen wurde mit 4 mg Zoledronat i.v. alle 4 Wochen verglichen. Anders als bei den Zulassungsstudien von Pamidronat und Zoledronat wurde nicht die Reduktion der Rate an SREs evaluiert, sondern die Verzögerung von SREs (primärer Endpunkt: Nicht-Unterlegenheit). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die überlegene Verzögerung von SREs, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Denosumab bei soliden Tumoren mit Knochenmetastasen und Multiplem Myelom

Insgesamt 1.776 Patienten mit Knochenmetastasen verschiedener solider Tumore (ohne Mamma- oder Prostatakarzinom) bzw. Multiplem Myelom wurden auf 120 mg Denosumab (n=886) alle 4 Wochen s.c. oder 4 mg Zoledronat (n=890) i.v. alle 4 Wochen randomisiert [31]. Zoledronat wurde gemäß den Empfehlungen in der Fachinformation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Dosierung angepasst.

Die Patienten waren im Median 7 Monate unter Behandlung und erhielten lediglich jeweils 7 Injektionen Denosumab bzw. 7 Infusionen Zoledronat. Denosumab zeigte eine vergleichbare Verzögerung von SREs wie der Standard Zoledronat (20,6 vs. 16,3 Monate; p=0,06). Bezüglich einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens zeigte Denosumab keinen Vorteil. Lediglich eine Post-hoc-Analyse legt nahe, dass Patienten mit bestimmten Tumoren wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom von Denosumab in Bezug auf ein verlängertes Überleben profitieren könnten. Patienten mit Multiplem Myelom profitierten dagegen von der Zoledronat-Therapie im Hinblick auf ein verlängertes Überleben. Die FDA weist ausdrücklich darauf hin, dass Denosumab beim Multiplen Myelom nicht zugelassen wurde, da es die Mortalität der Patienten um 20% erhöhte.

Denosumab beim ossär metastasierten Mammakarzinom

In diese Studie wurden 2.046 Patientinnen mit ossären Metastasen des Mammakarzinoms eingeschlossen [32]. Die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Monate. Denosumab verzögerte das Auftreten von SREs signifikant im Vergleich zu Zoledronat (Median mit Denosumab nicht erreicht vs. 26,4 Monate unter Zoledronat; p=0,01), allerdings zeigte sich der Vorteil erst im 2. Behandlungsjahr. Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben wurden mit dem Antikörper nicht verbessert.

Die Schmerzreduktion von Denosumab bei diesen Patientinnen ist vergleichbar mit der Suppression durch Zoledronat (p=0,72). Ein Vorteil scheint allein auf das Patientenkollektiv mit einer hochgradigen Schmerzsymptomatik beschränkt zu sein: hier konnte das Auftreten der Symptomatik unter Denosumab weiter verzögert werden (88 Tage vs. 64 Tage, p=0,009).

Denosumab beim ossär metastasierten Prostatakarzinom

In diese Phase-III-Studie wurden insgesamt 1.904 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom und ossären Metastasen eingeschlossen [33]. Die mediane Behandlungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Datenauswertung 12,2 Monate im Denosumab- und 11,2 Monate im Zoledronat-Arm. Denosumab verzögerte das Auftreten von SREs signifikant um 3,6 Monate im Vergleich zu Zoledronat (20,7 vs. 17,1 Monate; p=0,008). Wie bei den anderen Studien auch wurden das progressionsfreie und das Gesamtüberleben mit Denosumab nicht verbessert. Die Studie gibt als einzige eine detaillierte Auflistung, welches SRE unter Denosumab verzögert bzw. reduziert wurde. Die Rate an pathologischen Frakturen und Spinalkompressionen war in beiden Armen vergleichbar gering (15% vs. 14%; 4% vs. 3%). Interessanterweise scheinen jedoch speziell Frakturen des Darmbeins oder der Brustwirbelsäule häufiger unter Denosumab aufzutreten (0,1% vs. 0,7%; 1,2% vs. 3,3%; p<0,05). Der Vorteil mit Denosumab scheint vor allem durch eine reduzierte Rate an Bestrahlungen bedingt zu sein, die absolut gesehen um 3% im Vergleich zur Zoledronat-Therapie reduziert wurden (21% vs. 19%).

Verträglichkeit und Sicherheit von antiresorptiven Therapien im Vergleich

Bisphosphonate werden unverstoffwechselt aus dem Körper eliminiert. Die hohe Affinität zum Knochen, die kurze Plasmahalbwertzeit und das Fehlen toxischer Metaboliten machen Bisphosphonate zu Substanzen, die in der Regel gut vertragen werden. Die meisten Nebenwirkungen sind gering ausgeprägt und durch die jahrzehntelange Erfahrung mit diesen Substanzen gut beherrschbar [34].

Akute-Phase-Reaktion

Als eine häufige Nebenwirkung können nach Infusion von Amino-Bisphosphonaten bei etwa 10-20% der Patienten akute grippeähnliche Symptome auftreten [34]. Dabei handelt es sich um Kopf-, Glieder-, Knochen- oder Gelenkschmerzen sowie einen vorübergehenden Temperaturanstieg um 1-2°C. In den meisten Fällen tritt die Akute- Phase-Reaktion innerhalb von 12-24 Std. nach der ersten Bisphosphonat-Infusion auf, und die klinische Symptomatik ist in der Regel innerhalb weniger Tage selbstlimitierend. Als Ursache für diese fieberhafte Reaktion wird eine Aktivierung von Vγ9Vδ2-T-Zellen diskutiert. Da Amino-Bisphosphonate die Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPP) hemmen, kommt es infolge zu einer Anhäufung von metabolischen Zwischenprodukten wie Isopentylpyrophosphat (IPP). IPP selbst gilt als potenter Aktivator von Vγ9Vδ2-T-Zellen im peripheren Blut [13].

Unter Denosumab treten deutlich weniger Akute-Phase-Reaktionen auf, da der Antikörper nicht in den Mevalonat-Stoffwechselweg eingreift und somit keine antigenen Strukturen gebildet werden [31-33]. Da die Akute-Phase-Reaktion in der täglichen Praxis gut beherrschbar ist und gegebenenfalls auch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Ibuprofen oder Paracetamol gut kontrolliert werden kann, bleibt dieser Vorteil von Denosumab allerdings auf einzelne Patienten limitiert.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann auftreten, wenn größere Bisphosphonat-Mengen schnell verabreicht werden [34]. Sie werden unverstoffwechselt über die Niere ausgeschieden und können dabei in seltenen Fällen das Tubulusepithel schädigen. Wichtig ist in diesem Zusammenhang die Konzentration der Bisphosphonate, die in den Nieren anfluten. Die Plasmaproteinbindung von Zoledronat und Ibandronat im humanen Plasma ist vergleichbar, so dass Bisphosphonate gleichermaßen in den Nieren anfluten [35]. Studienergebnisse aus Phase-III-Untersuchungen demonstrieren eine adäquate renale Verträglichkeit der Bisphosphonate Zoledronat, Pamidronat und auch Ibandronat, die in den einzelnen Studien bei therapeutischer Dosierung auf Plazebo-Niveau lag [3-5, 15, 25, 26]. Bei Patienten, die initial eine eingeschränkte Nierenfunktion besitzen, wird eine Anpassung der Therapie gemäß Fachinformationen empfohlen. Auch in Relation zu Denosumab ist die renale Verträglichkeit mit Zoledronat vergleichbar bei Patienten mit ossären Metastasen des Prostatakarzinoms (15% Denosumab vs. 16% Zoledronat) oder solider Tumoren bzw. Multiplen Myeloms (8,3% Denosumab vs. 10,3% Zoledronat)[31, 33]. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wurden unter Denosumab allerdings weniger Nierenunverträglichkeiten gefunden (4,9% vs. 8,5%) [32]. Erklärungen für diese inkonsistenten Ergebnisse mit Denosumab liegen derzeit nicht vor.

Zahnmedizinische Prävention reduziert das Risiko von Kiefer-Osteonekrosen

Invasive zahnmedizinische Maßnahmen wie z.B. Zahnextraktionen in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit einer antiresorptiven Therapie oder das Tragen von Prothesen gelten nach derzeitigem Wissensstand als Risikofaktoren für das Auftreten einer Kiefer-Osteonekrose (ONJ) [36]. Denosumab wurde mit der Hoffnung entwickelt, dass unter dem Antikörper keine ONJ beobachtet werden. Da der Antikörper nicht direkt an den Knochen bindet, wurde zunächst ein Vorteil gegenüber den Bisphosphonaten postuliert. Leider hat sich diese Theorie nicht bestätigt. Mittlerweile zeigen prospektive Daten, dass die ONJ-Inzidenz mit bis zu 5% sogar tendenziell etwas höher unter Denosumab liegt [37] als vergleichsweise unter Zoledronat (1,0-1,4%) [31-33].

Weiterhin werden also eine solide Aufklärung des Patienten und zahnärztliche Präventionsmaßnahmen bei Tumorpatienten mit antiresorptiven Therapien notwendig bleiben [35]. Detaillierte Informationen zur Prävention und Therapie der Kiefer-Osteonekrose unter antiresorptiver Therapie wurden aktuell in einem Konsensus-Papier der Deutschen Gesellschaft für Senologie veröffentlicht [38].

Neue Nebenwirkungen unter Denosumab

Obwohl Daten zur Verträglichkeit und Sicherheit von Denosumab von über 5.700 Patienten publiziert vorliegen, bleiben noch viele Fragen zur Langzeitverträglichkeit und zur Anwendung in der breiten onkologischen Praxis offen.

Die im Folgenden erwähnten Komplikationen wurden in einzelnen Studien beschrieben. Ihre Bedeutung wird sich in weiteren Studien und im klinischen Alltag noch zeigen. Besonders bei der Anwendung neuer Substanzen ist die Kenntnis von möglichen Nebenwirkungen unerlässlich.

Eine wesentliche Neuerung im Nebenwirkungsprofil der antiresorptiven Therapien wird die klinisch apparente Hypokalzämie sein. Durch die starke Suppression der Osteoklastenaktivität wurde diese Komplikation unter Denosumab sig-nifikant häufiger als vergleichsweise unter Bisphosphonaten beobachtet. Teilweise erlangte die Hypokalzämie mit einer Grad 3 bis 4 Ausprägung auch klinische Relevanz [31, 33]. Beachtenswert ist in diesem Zusammenhang, dass die Patienten in den klinischen Studien mit 1000 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D supplementiert wurden. Die Hypokalzämie kann insbesondere bei Patienten mit osteoblastischen Knochenmetastasen z.B. des Prostatakarzinoms problematisch werden, da diese Patienten aufgrund des metastasenbedingten Knochenaufbaus bereits vor Beginn der antiresorptiven Therapie mit einem niedrigen Serumkalzium-Spiegel vorstellig werden können.

In frühen Phase-II-Studien wurden bei Osteoporose-Patientinnen signifikant höhere Infektionsraten der oberen Atemwege und des urogenitalen Systems beschrieben. In nachfolgenden Untersuchungen wurde deshalb ein besonderes Augenmerk auf diese Komplikation gelegt, da insbesondere bei Tumor-Patienten dieser Effekt bedenklich sein kann.

Obwohl bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom oder soliden Tumoren bzw. Multiplem Myelom nicht beschrieben, wurde zumindest beim ossär metastasierten Prostatakarzinom von einem signifikant häufigeren Auftreten von Infektionen wie Herpes-simplex, Sinusitis oder Influenza berichtet (Herpes simplex: 1,1% vs. 0,15%; Sinusitis: 1,7% vs. 0,5%; Influenza: 4,2% vs. 2,5%; p<0,05) [33].

Eine weitere vieldiskutierte Thematik ist das Auftreten neuer Malignome unter Denosumab. Auch hier wurden Hinweise aus frühen Dosisfindungsstudien zu Denosumab gesammelt. In der Phase-III-Studie mit 120 mg Denosumab sind beim ossär metastasierten Prostatakarzinom tendenziell etwas häufiger neue maligne Erkrankungen beschrieben (2% vs. 1%, p=0,13) [33]. Aufgrund der bislang kurzen Nachbeobachtungszeit der klinischen Studien bleibt abzuwarten, wie diese Daten in Zukunft zu interpretieren sind.

Fazit

Bisphosphonate stellen aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit eine essentielle Säule in der Versorgung onkologischer Patienten mit Knochenmetastasen bzw. Multiplem Myelom dar. Durch die langjährige klinische Anwendung und das bekannte Sicherheitsprofil sind sie der Standard in der onkologischen Versorgung. Neben dem Knochenschutz haben moderne Bisphosphonate zudem eine Verlängerung des Überlebens auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gezeigt. Vergleichbar mit Bisphosphonaten wirkt auch Denosumab durch Hemmung der osteoklastären Aktivität antiresorptiv, wofür der Antikörper aber einen anderen Wirkmechanismus nutzt. In Bezug auf den Knochenschutz zeigte Denosumab in ersten Analysen eine vergleichbare Wirksamkeit, die allerdings durch eine Verzögerung der Bestrahlung bedingt zu sein scheint. Aufgrund des alternativen Wirkmechanismus bietet Denosumab eine interessante Option v.a. für Patienten mit einer Kontraindikation für Bisphosphonate. Langzeitdaten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Denosumab in der praktischen Anwendung stehen derzeit noch aus.


5 Dr. med. Christoph Aulmann

Oberarzt
II. Medizinische Klinik, Klinikum Augsburg
Stenglinstr. 2
86156 Augsburg

Tel.: 0821/400-2285

Email: christoph.aulmann@klinikum-augsburg.de


Literatur:

1. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80:1588-1594
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