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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. April 2011

Antihormontherapie des Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms 2011

Anna Machleidt, Stefan Buchholz, Olaf Ortmann, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritaskrankenhaus St. Josef.

Mit einem Anteil von 29% ist das Mammakarzinom die häufigste bösartige Erkrankung der Frau in Deutschland. Im Jahre 2006 gab es laut der GEKID (Gesellschaft für epidemiologische Krebsregister in Deutschland) 57.970 Neuerkrankungen und die durch das Mammakarzinom verursachten Sterbefälle lagen bei ca 17.200. Die Häufigkeit der bösartigen Neubildungen der Brustdrüse zeigt eine altersspezifische Verteilung mit höchsten Erkrankungsraten zwischen dem 60. und 69. Lebensjahr – hier treten ca. 300 Neuerkrankungen pro 100.000 Frauen auf. In Deutschland liegt das gemittelte Lebenszeitrisiko einer Frau, am Mammakarzinom zu erkranken, bei 10,3%. Als Therapiemethode beim Mammakarzinom spielt neben der operativen Therapie, der Chemotherapie, der Radiatio und dem Einsatz von Antikörpern vor allem die Antihormontherapie eine entscheidende Rolle. Dieser Artikel beschreibt die aktuellen Empfehlungen der Antihormontherapie in der Prä-, Peri- und Postmenopause, mit besonderem Schwerpunkt auf der Dauer, Kombination und möglicher Sequenzierung der Wirkstoffgruppen.
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Prämenopause

In der Prämenopause gilt Tamoxifen als Standardtherapie bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren [1]. Tamoxifen gehört zur Gruppe der SERMs (selektive Östrogenrezeptormodulatoren) und wirkt als kompetitiver Antagonist am Östrogenrezeptor.

Die Gabe von Tamoxifen über 5 Jahre senkt das Rezidivrisiko und erhöht das Gesamtüberleben von prämenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Karzinomen. Dieser Effekt zeigt sich unabhängig vom Nodalstatus und vom Einsatz einer Chemotherapie [1, 2]. Auch das Risiko des Auftretens eines kontralateralen Mammakarzinoms wird um 39% gesenkt [1].

Der Vorteil einer verlängerten Adjuvanz mit Tamoxifen über 5 Jahre hinaus wird in verschiedenen Studien evaluiert. Die NASBP-14, ECOG E4181/E5181 und die Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial zeigen für rezidivfreies Überleben und Mortalität keinen Vorteil für Patientinnen, die eine verlängerte Adjuvanz mit Tamoxifen > 5 Jahre erhielten. In der NASBP-14-Studie zeigt sich hier sogar ein nicht signifikanter Vorteil für die Placebogruppe [3]. Allerdings waren in der ECOG E4181/E5181 und der schottischen Studie die Patientenzahlen mit 193 bzw. 342 Teilnehmern sicherlich nicht ausreichend groß, um kleine Unterschiede in den Untergruppen aufzuzeigen. Die NASBP-14-Studie hat zwar ein größeres Kollektiv, schließt aber ausschließlich nodal-negative Patientinnen ein. In der aTTom (adjuvant Tamoxifen – To offer more?)-Studie wird ein größeres Kollektiv untersucht, hier zeigen sich positive, aber nicht signifikante Trends zugunsten von Mortalität und rezidivfreiem Überleben im Studienarm der verlängerten Adjuvanz. Kritisch ist hier die hohe Anzahl der Patienten mit unbekanntem Hormonrezeptorstatus (61%) zu sehen [4].

Die ATLAS-Studie weist mit 11.500 Patientinnen die größte Teilnehmerzahl auf. Nach 5 Jahren rezidivfreiem Überleben unter Tamoxifen wurden die Patientinnen in die beiden Studienarme Placebo vs. verlängerte Tamoxifen-Therapie randomisiert. Es zeigt sich nach 4,2 Jahren Follow-up ein signifikanter Vorteil für das rezidivfreie Überleben in der verlängerten Adjuvanz. Eine erniedrigte Mortalitätsrate war messbar, diese war aber nicht signifikant [5]. Die ATLAS-Studie ist somit die einzige Studie, die einen signifikanten Vorteil für die verlängerte Adjuvanz mit Tamoxifen zeigt. In der Prämenopause spielt auch die ovarielle Suppression bei der Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms eine Rolle.

In der INT0101-Studie von Davidson et al. wurden prämenopausale, nodalpositive Patientinnen nach einer Chemotherapie mit dem CAF-Schema in drei Studienarme randomisiert. Sie erhielten entweder keine weitere Therapie, das GnRH-Analogon Goserelin oder Goserelin in Kombination mit Tamoxifen. Es zeigte sich kein Vorteil einer adjuvanten Monotherapie mit Goserelin gegenüber keiner weiteren endokrinen Therapie in Bezug auf krankheitsfreies oder rezidivfreies Überleben. Die Kombinationstherapie mit Goserelin plus Tamoxifen hingegen konnte sowohl das krankheitsfreie als auch das rezidivfreie Überleben signifikant verbessern [6]. In dieser Studie wurde kein Vergleichsarm mit Tamoxifen-Monotherapie durchgeführt. Auf die Frage, welche Effektivität eine alleinige Tamoxifen-Therapie nach Chemotherapie im Vergleich zu Tamoxifen plus Ovarialsuppression hat und inwieweit Aromatasehemmer (AI) zusätzlich zur Ovarialsuppression in der Prämenopause einsetzbar sind, sollen verschiedene Studien (SOFT, TEXT, ABCSG-12) in Zukunft Antwort geben [7].


Die ABSCG-12-Studie untersucht die Effektivität von Goserelin in Kombination mit Tamoxifen oder Anastrozol jeweils mit oder ohne das Bisphosphonat Zoledronat. Nach einem Follow-up von 60 Monaten zeigt sich kein signifikanter Vorteil im rezidivfreien Überleben bei Patientinnen, die Tamoxifen erhalten hatten, gegenüber Patientinnen, die den AI erhalten hatten. Die zusätzliche Einnahme von Zoledronat zeigt nicht nur eine vergleichsweise höhere Knochendichte unter der Therapie und zum Zeitpunkt des Follow-ups, sondern senkt auch das rezidivfreie Überleben unabhängig von der Art der endokrinen Therapie um 36% [8, 9]. Ergebnisse der SOFT- und TEXT-Studien stehen derzeit noch aus.

Fazit

Therapie der Wahl bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonresponsiblen Tumoren in der adjuvanten Situation ist die Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre. Der adjuvante Einsatz von AI mit GnRH-Analoga soll laut Leitlinie der AGO im Rahmen von Studien stattfinden.

Perimenopause

Es liegen wenige Daten zur adäquaten Therapie in der Perimenopause vor. Bei perimenopausalen Frauen, die klinisch oder laborchemisch noch Zeichen einer Ovarialfunktion aufweisen, ist Tamoxifen die Therapie der Wahl [10]. Um den möglichen Vorteil einer Kombination von Tamoxifen mit GnRH-Analoga vs. Tamoxifen-Monotherapie nach abgeschlossener Chemotherapie zu evaluieren, müssen die Ergebnisse der SOFT-Studie abgewartet werden. Eine Metaanalyse von Cuzick et al. zeigt bereits, dass die Gabe von GnRH-Analoga zusätzlich zu Chemo- oder Tamoxifen-Therapie vor allem in der Gruppe der unter 40-Jährigen zu einer Senkung des relativen Rezidiv- und Mortalitätsrisikos führt [11].

Aromatasehemmer sind bei klinischen und laborchemischen Anzeichen erhaltener Ovarialfunktion als Monotherapie kontraindiziert. Diese können bei älteren Patientinnen mit seit längerem bestehender Chemotherapie-induzierter Amenorrhoe nur bei wiederholten postmenopausalen Blutwerten von Östradiol und FSH therapeutisch genutzt werden [12].

Bezüglich der erweiterten Adjuvanz sind Ergebnisse aus der NCIC-CTG-MA.17-Studie erwähnenswert. Hier wurden Patientinnen nach adjuvanter Antihormontherapie mit Tamoxifen weitere 5 Jahre mit Letrozol oder Placebo behandelt. Eine Subgruppe der Teilnehmerinnen war initial bei Diagnosestellung prämenopausal und im Verlauf postmenopausal. In der Subgruppenanalyse zeigt sich, dass gerade diese Patientinnen unabhängig vom Nodalstatus nicht nur in Hinblick auf krankheitsfreies Überleben, sondern auch im Gesamtüberleben von der erweiterten Adjuvanz mit Letrozol profitieren [13] (siehe Abbildung 1).

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Abb. 1: Ergebnisse der NCIC-CTG-MA.17-Studie von Goss et al.

Fazit

In der Perimenopause ist Tamoxifen das Medikament der Wahl. Aromatasehemmer sollten nur nach ausführlicher Blutungsanamnese und wiederholter Kontrolle des Postmenopausenstatus zum Einsatz kommen. Derzeit noch laufende Studien sollen Aufschluss über den möglichen Vorteil einer Kombination von GnRH-Analoga mit Tamoxifen bzw. AI geben. Frauen, die im Verlauf der Therapie postmenopausal werden, können nach 5 Jahren Tamoxifen möglicherweise von einer Therapie mit AI profitieren.

Postmenopause

75% der am Mammakarzinom erkrankten Frauen sind in der Postmenopause. Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren ist in der Postmenopause eine Antihormontherapie mit AI über 5 Jahre etabliert. Mehrere große, randomisierte Studien zeigen, dass die Drittgenerations-Aromatasehemmer als initiale Therapie nach operativer Therapie (sog. Upfront-Strategie) einen Vorteil gegenüber Tamoxifen haben [14-16].

Dieser Vorteil bezieht sich – wie die 10-Jahres-Analyse der ATAC-Studie zeigt – auf das rezidivfreie Überleben sowie auf eine signifikant niedrigere Rate an kontralateralen Karzinomen und Metastasen [17]. Neben dieser Upfront-Strategie wird der sog. Switch, also der Wechsel von Tamoxifen nach 2-3 Jahren auf einen AI im Vergleich zu einer Monotherapie in verschiedenen Studien evaluiert. So wird in den IES-, ARNO-, ITA- und ISCBG-8- Studien ein Switch von Tamoxifen auf einen AI nach 2-3 Jahren einer 5-Jahres-Monotherapie mit Tamoxifen gegenübergestellt (siehe Abbildung 2).

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Abb. 2: Studien mit Aromataseinhibitoren (AGO-Leitlinie 2010).

Diese Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen. Es wird ein Vorteil in Bezug auf krankheitsfreies Überleben für die Switch-Therapie gesehen [18-20], ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben zeigt sich in der IES-Studie. Trends hierzu werden auch in der ITA-Studie beschrieben [18, 20]. Die Vergleichbarkeit der Studien ist dadurch mini-miert, dass zum einen verschiedene AI genutzt wurden und auch die Patientenkollektive teilweise stark differieren. In der IES-Kohorte befanden sich ausschließlich nodalnegative Patientinnen, in der ITA-Studie nur nodalpositive. Außerdem ist der Zeitpunkt der Randomisierung zu beachten.

Die TEAM-Studie zeichnet sich dadurch aus, nicht Tamoxifen, sondern Exemestan als Monotherapie mit der Switch-Strategie zu vergleichen. Hier konnte keiner der Studienarme dem anderen gegenüber einen Vorteil in Bezug auf Gesamtüberleben oder rezidivfreies Überleben zeigen. Bei der Sequenzierung traten vermehrt gynäkologische Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise Postmenopausenblutungen, aber auch vermehrt thromboembolische Ereignisse. Die Monotherapie mit Exemestan rief dagegen vergleichweise häufiger muskuloskelettale Symptome, Osteoporose und kardiale Pathologien hervor [21].

In der BIG-1-98-Studie wird je ein Studienarm einer 5-jährigen Monotherapie mit Tamoxifen bzw. Letrozol durchgeführt. Zusätzlich wird der Switch von Tamoxifen auf Letrozol nach 2 Jahren und erstmals auch eine sog. inverse Sequenzierung mit Letrozol gefolgt von Tamoxifen evaluiert (siehe Abbildung 2). Die Monotherapiearme der Studie bestätigen die Überlegenheit von Letrozol über Tamoxifen im rezidiv- und metastasenfreien Überleben. Auch zeigt sich ein Trend zum verlängerten Gesamtüberleben für Letrozol. Werden die Sequenzarme der Studie mit der Letrozol-Monotherapie verglichen, zeigen sich keine signifikanten Unterschiede. Es gibt Hinweise darauf, dass in den ersten 2 Behandlungsjahren die Häufigkeit der krankheitsbezogenen Ereignisse in der Tamoxifengruppe höher als in der Letrozolgruppe ist, vor allem bei Frauen mit nodalpositiver Erkrankung und größeren Tumoren [22].

Fazit

Die Drittgenerations-Aromatasehemmer sind in der Postmenopause der Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre überlegen. Eine Sequenzierung der Substanzklassen ist möglich, hierbei zeigen sich in einer Studie Hinweise für den Vorteil einer Upfront-Strategie mit AI.

Erweiterte adjuvante Therapie (EAT)

Was zu diskutieren bleibt, ist die Anwendungsdauer der AI in der erweiterten adjuvanten Therapie nach 5 Jahren Tamoxifen. Goss et al. konnten in der NCIC-CTG-MA.17-Studie zeigen, dass der 5-jährige Einsatz von Letrozol nach abgeschlossener Tamoxifen-Therapie im Vergleich zur Placebo-Gabe das Rezidivrisiko um 42% senkt und in der Subkohorte der nodalpositiven Patientinnen zu einem signifikant erhöhten Gesamtüberleben führt [23].

Weitere Studien der verlängerten Adjuvanz sind die ABCSG-6a-Studie [24] (5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 3 Jahren Anastrozol) und die NSABP-33-Studie (5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 5 Jahren Exemestan). Letztere Studie zeigt einen signifikanten Vorteil im rezidivfreien Überleben von 56% für die verlängerte Adjuvanz mit Exemestan. Vor allem die Subgruppe der Patienten mit höherem Risiko für ein frühes Rezidiv profitierten von dieser Therapie [25].

Die ABCSG-6a-Studie kommt nach 5 Jahren Follow-up zu einem vergleichbaren Ergebnis. Keine der Studien konnte einen Vorteil für das Gesamtüberleben zeigen, auch ist die Vergleichbarkeit der Studien dadurch minimiert, dass unterschiedliche Drittgenerations-Aromatasehemmer angewandt wurden. In der SOLE (Study of Letrozol Extension)-Studie wird ein weiterer Ansatz der EAT evaluiert. Hier folgt bei nodalpositiven Patientinnen nach 4-6-jähriger Antihormontherapie (AI oder Tamoxifen) eine Randomisierung zu 5 Jahren kontinuierlicher Letrozol-Gabe vs. intermittierender Letrozol-Therapie für 9 Monate in den Jahren 1-4 und eine komplette 12-monatige Gabe im Jahr 5. Die Rekrutierung dieser Studie läuft derzeit.

Fazit

Es ist derzeit noch fraglich, auf welchen Zeitraum sich die effektivste Gesamtdauer der erweiterten adjuvanten Therapie beläuft. Es gibt Hinweise, dass Patientinnen mit höherem Risiko von einer EAT profitieren können.

Zusammenfassung

Postmenopausal sind Aromatasehemmer in der Therapie des hormonresponsiblen Mammakarzinoms fest etabliert. Sowohl die Upfront-, als auch die Switch-Strategie stellen hier effektive und sichere Therapieoptionen dar. Unklar bleibt derzeit noch, über welchen Zeitraum und bei welchen Patientenkollektiven eine EAT angewandt werden sollte. In der Prä- und Perimenopause ist die Gabe von Tamoxifen über 5 Jahre die Therapie der Wahl. Der Einsatz von Aromataseinhibitoren vor der Postmenopause ist Gegenstand von Studien (SOFT, TEXT), deren Ergebnisse abzuwarten sind.


2 PD Dr. med. Stefan Buchholz

Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/782-3410
Fax: 0941/782-3415

Email: sbuchholz@caritasstjosef.de


Abstract

Anna Machleidt, Stefan Buchholz, Olaf Ortmann, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritaskrankenhaus St. Josef.

Breast cancer is the most common malignancy of women in Germany with an incidence of about 58.000 annually. Hormone-receptor positive breast cancer (ER+, PR+) treatment includes not only surgery, chemotherapy and radiation, but also endocrine therapy. Third generation aromatase inhibitors (exemestane, anastrozole, letrozole) and tamoxifen represent a very effective treatment of hormone-receptor positive breast cancer. The standard treatment of pre- and perimenopausal women still is five years of tamoxifen. Use of aromatase inhibitors and Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogs in combination with tamoxifen are tested in trials, as well as the benefit of extended adjuvant treatment (EAT) with tamoxifen > 5 years. In postmenopausal women, the third generation aromatase inhibitors (AI) show improved efficacy and tolerability over tamoxifen. Switching to an AI after 2-3 years of tamoxifen is possible and more effective than tamoxifen monotherapy. The use of AI as EAT in postmenopausal women is currently evaluated in many trials. Until now the most effective duration of an EAT, as well as the subgroup of patients who will benefit the most still remains unclear.

Keywords: hormone-receptor positive breast cancer, aromatase inhibitors, tamoxifen, extended adjuvant treatment


Literatur:

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3. Burdette-Radoux S, Muss HB. A question of duration: do patients with earlystage breast cancer need more than five years of adjuvant endocrine therapy? Clin Breast Cancer, 2009. 9 Suppl 1: S37-41.
4. Gray RG, Handley K, Marshall A., et al. aTTom (adjuvant Tamoxifen – To offer more?): Randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer – Preliminary results. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 513) 2008. 9
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6. Davidson NE, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol, 2005. 23(25): 5973-82.
7. Ortmann O. Adjuvant endokrine Therapie bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom. Senologiekongress conference compact, 2006.
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9. Gnant M, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, et al. On behalf of the ABCSG Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with hormone-responsive, stage I and II breast cancer: First efficacy results from ABCSG-12. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr LBA4) 2008.
10. Ortmann O. Adjuvante endokrine Therapie bei prä- und perimenopausalen Frauen mit Mammakarzinom – welche Rolle spielen Aromatasehemmer? Journal Onkologie, 2008. 03/08.
11. Cuzick J, et al. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet, 2007. 369(9574): 1711-23.
12. Noss D, Ortmann O. Adjuvante endokrine Therapie des Mammakarzinoms in der Perimenopause. Thieme Verlag, 2010: 112-116.
13. Goss P, Martino S, Robert N, et al. Outcomes of women who were premenopausal at diagnosis of early stage breast cancer in the NCIC CTG MA17 Trial. Cancer Res, 2009. 69(Suppl): Abstr #13
14. Joerger M, Thurlimann B. Update of the BIG 1-98 Trial: where do we stand? Breast, 2009. 18 Suppl 3: S78-82.
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