Donnerstag, 14. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
08. Oktober 2012

Antigenprozessierung als Schlüssel zur selektiven zellulären Immuntherapie

A. N. Kremer1,2, E. D. van der Meijden2, J. H. F. Falkenburg2, M. Griffioen2, 1Department of Internal Medicine 5, Hematology and Oncology, University hospital Erlangen, Erlangen, Germany, 2

Die Trennung des Graft-versus-Leukämie-Effektes von der Graft-versus-Host-Erkrankung ist eine vorrangige Problematik in der allogenen Stammzelltransplantation. Neue Erkenntnisse zeigen, wie die intrazelluläre Prozessierung HLA Klasse II restringierter Antigene eine entscheidende Rolle in der Selektivität der zellulären Immuntherapie spielen könnte.

Anzeige:
 
 

Die zelluläre Immuntherapie ist eine vielversprechende Strategie im Kampf gegen maligne Tumoren. Die Vorstellung, dass das Immunsystem im Stande ist, bösartige Zellen zu eradizieren, ist faszinierend, aber die Effizienz von Tumorvakzinierungen und adoptiver Zelltherapie ist bislang begrenzt. Die erfolgreichste und einzige routinemäßig angewandte Form der zellulären Immuntherapie ist die allogene Blutstammzell-Transplantation (aSZT) zur Behandlung hämatologischer Malignitäten. Das hämatopoetische System des Patienten wird dabei mit (HLA-identen) Blutstammzellen eines gesunden Spenders ersetzt (1). Während man anfangs davon ausging, dass die Gabe des Spenderknochenmarks lediglich erforderlich ist, um die Verabreichung anderweitig letaler Dosen Radio-/Chemotherapie zu ermöglichen, ist inzwischen klar, dass der eigentliche Nutzen der aSZT durch eine Immunreaktion des Spenders gegen residuelle maligne Zellen des Patienten vermittelt wird (2). Die Bedeutung dieses sogenannten Graft-versus-Leukämie-(GvL)-Effektes für den Erfolg der aSZT wird am Vergleich mit der syngenen Transplantation, d.h. der Transplantation zwischen genetisch identischen Zwillingen, deutlich (1). Obwohl diese Konstellation im Gegensatz zur autologen Transplantation nicht die Gefahr der Kontamination mit residuellen Tumorzellen birgt, ist das Rezidivrisiko deutlich höher als nach allogener Transplantation. Die Vermittler des GvL-Effektes sind transplantierte T-Lymphozyten des Spenders. Deren Wirksamkeit konnte u.a. daran gezeigt werden, dass bei einem Rezidiv nach aSZT die alleinige Gabe von Spenderlymphozyten ausreichend ist für das Erreichen einer kompletten Remission (3, 4). Zielstrukturen dieser Spender-T-Zellen sind bei einer HLA-identen Patient-Spender-Konstellation polymorphe Peptide, die auf den gemeinsamen HLA-Molekülen präsentiert werden, sogenannte Minor Histokompatibilitätsantigene (MiHA) (5, 6).

Der Erfolg der aSZT wird jedoch erheblich limitiert durch das Auftreten der sogenannten Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD). Diese wird ebenfalls durch T-Zellen des Spenders verursacht, wenn diese gesunde, nicht-hämatopoetische Zellen des Patienten erkennen und – ähnlich einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation – angreifen (7). Betroffen sind v.a. Haut, Leber und Darm, prinzipiell kann aber jedes Organ in Mitleidenschaft gezogen werden. Trotz moderner immunsuppressiver Medikamente ist die akute GvHD schwierig zu behandeln und stellt noch immer die Hauptursache für Mortalität und Morbidität nach aSZT dar. Die Trennung von GvL Effekt und GvHD ist daher ein vorrangiges Forschungsziel auf dem Gebiet der allogenen Stammzelltransplantation.Eine potentielle Strategie zur Vermeidung der GvHD ist die Auswahl von Zielantigenen mit selektiver Expression in hämatopoetischen Zellen (8). Obwohl inzwischen High-Throughput-Methoden zur Identifizierung neuer MiHA bestehen (9), ist die Anzahl der Epitope mit therapeutischem Wert – basiert auf ihrer selektiven hämatopoetischen Expression – noch sehr begrenzt. Ein weiterer Ansatz zur Induktion eines selektiven GvL-Effektes ist die Gabe von CD4+ T-Zellen (10, 11). Da unter normalen Umständen die Expression von HLA Klasse II auf Zellen des hämatopoetischen Systems beschränkt ist, stellen CD4+ T-Zellen ein viel versprechendes Werkzeug zur selektiven Eradikation hämatopoetischer Zellen dar. Das Hauptproblem hierbei ist jedoch, dass auch nicht-hämatopoetische Zellen im inflammatorischen Milieu nach Konditionierung für die Stammzellgabe HLA-Klasse-II-Moleküle hochregulieren und damit für CD4+ T-Zellen angreifbar werden (12).

Zudem konnten erst vor kurzem die ersten HLA Klasse II restringierten MiHA charakterisiert werden (13-15). CD4+ T-Zellen gegen fünf dieser Antigene wurden nach Spender-Lymphozyten Infusion in einer Patientin mit Leukämierezidiv induziert (13, 14). Bei der näheren Analyse dieser Antigene beobachteten wir Diskrepanzen zwischen Antigenexpression und T-Zell Erkennung, d.h. trotz adäquater Genexpression des Antigens und des präsentierenden HLA-Klasse-II-Moleküls, wurden manche Zellen nicht durch die entsprechenden CD4+ T-Zell-Klone erkannt. Basierend auf diesen Beob-achtungen haben wir im Detail die intrazelluläre Prozessierung und Präsentation dieser endogenen Antigene in die HLA-Klasse-II-Route analysiert (16). Diese Untersuchungen zeigten, dass es zwei unterschiedliche Gruppen an HLA Klasse II restringierten Antigenen gibt: DM-resistente und DM-sensitive Antigene. Während die Expression der invarianten Kette die Präsentation aller Epitope verbesserte, hatte HLA-DM gegensätzliche Auswirkungen. Ein Teil der Antigene wurde in der Anwesenheit von HLA-DM vergleichbar oder besser präsentiert (DM-resistent), wohingegen die Präsentation der anderen Antigene durch die Expression von HLA-DM verhindert wurde (DM-sensitiv). Diese Resistenz bzw. Sensitivität gegenüber HLA-DM war vom T-Zell-Epitop abhängig, wie mittels Antigenkonstrukten mit genetisch ausgetauschten T-Zell-Epitopsequenzen gezeigt wurde.

Da HLA-DM in allen HLA Klasse II positiven Zellen exprimiert wird, und die Expression zusammen mit der anderer HLA-Klasse-II-Moleküle reguliert wird, stellte sich die Frage, wie DM-sensitive Antigene in vivo präsentiert werden können. Weitere Analysen konnten zeigen, dass HLA-DO, der natürliche Inhibitor von HLA-DM, die Präsentation DM-sensitiver Antigene wieder herstellen konnte.

Interessanterweise wird HLA-DO als vollständiges Heterodimer nur in Thymusepithelzellen und professionellen Antigen-präsentierenden Zellen, wie B-Zellen und dendritischen Zellen, exprimiert (16, 17). Darüber hinaus wird die b-Kette von HLA-DO, im Gegensatz zu den anderen Molekülen des HLA-Klasse-II-Locus kaum durch IFN-g hochreguliert (16, 18). Ausgehend von diesen Ergebnissen haben wir die Hypothese aufgestellt und konnten zeigen, dass DM-sensitive Antigene auf Zytokin-behandelten nicht-hämatopoetischen Zellen nicht ausreichend präsentiert werden, um eine T-Zellerkennung zu verursachen. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass T-Zellen, die DM-sensitive Antigene erkennen, zur Induktion einer schweren GvHD führen.
 

Abb. 1: Hypothese zur Trennung von GvL-Effekt und GvHD mittels differentieller Antigenpräsentation auf hämatopoetischen versus nicht-hämatopoetischen Zellen.
 

In den meisten primären Leukämiezellen und insbesondere in primären Leukämiezellen der B-Zell-Reihe konnten wir eine Expression von HLA-DO nachweisen und zeigen, dass diese notwendig und ausreichend ist für die Präsentation DM-sensitiver Antigene (Kremer et al., Manuskript in Vorbereitung). Die Trennung von CD4+ T-Zellen aufgrund ihrer spezifischen Erkennung von DM-sensitiven oder DM-resistenten Antigenen könnte deshalb ein wichtiges Werkzeug in der Behandlung hämatopoetischer Malignitäten mit vermindertem Risiko auf eine GvHD darstellen (Abb. 1).

 


 

Dr. med. Anita N. Kremer

Medizinische Klinik 5
Hämatologie & Internistische Onkologie
Friedrich-Alexander-University Erlangen
Ulmenweg 18
91054 Erlangen

E-Mail: anita.kremer@uk-erlangen.de


Literaturhinweise:

(1) Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006;354(17): 1813-1826.
(2) Falkenburg JH. Combating cancer with allogeneic T cells. Blood 2010;115(19):3856-3857.
(3) Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood 1995;86(5):2041-2050.
(4) Marijt WA, et al. Hematopoiesis-restricted minor histocompatibility antigens HA-1- or HA-2-specific T cells can induce complete remissions of relapsed leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(5):2742-2747.
(5) Falkenburg JH, et al. Minor histocompatibility antigens as targets of graft-versus-leukemia reactions. Curr Opin Hematol 2002;9(6):497-502.
(6) Bleakley M, et al. Exploiting T cells specific for human minor histocompatibility antigens for therapy of leukemia. Immunol Cell Biol 2011; 89(3):396-407.
(7) Ferrara JL, et al. Graft-versus-host disease. Lancet 2009;373(9674):1550-1561.
(8) Falkenburg JH, et al. Graft versus leukemia reactivity after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(1 Suppl):S33-38.
(9) Van Bergen CA, et al. High-throughput characterization of 10 new minor histocompatibility antigens by whole genome association scanning. Cancer Res 2010;70(22):9073-9083.
(10) Meyer RG, et al. Prophylactic transfer of CD8-depleted donor lymphocytes after T-cell-depleted reduced-intensity transplantation. Blood 2007;109(1):374-382.
(11) Soiffer RJ, et al. Randomized trial of CD8+ T-cell depletion in the prevention of graft-versus-host disease associated with donor lymphocyte infusion. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8(11):625-632.
(12) Ferrara JL, et al. Graft-versus-host disease. N Engl J Med 1991;324(10):667-674.
(13) Griffioen M, et al. Identification of phosphatidylinositol 4-kinase type II beta as HLA class II-restricted target in graft versus leukemia reactivity. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(10):3837-3842.
(14) Stumpf AN, et al. Identification of 4 new HLA-DR-restricted minor histocompatibility antigens as hematopoietic targets in antitumor immunity. Blood 2009;114(17):3684-3692.
(15) Spaapen RM, et al. Toward targeting B cell cancers with CD4+ CTLs: identification of a CD19-encoded minor histocompatibility antigen using a novel genome-wide analysis. J Exp Med 2008;205(12):2863-2872.
(16) Kremer AN, et al. Endogenous HLA-class-II epitopes that are immunogenic in vivo show distinct behavior towards HLA-DM and its natural inhibitor HLA-DO. Blood 2012.
(17) Denzin LK, et al. Negative regulation by HLA-DO of MHC class II-restricted antigen processing. Science 1997;278(5335):106-109.
(18) Walter W, et al. H2-M, a facilitator of MHC class II peptide loading, and its negative modulator H2-O are differentially expressed in response to proinflammatory cytokines. Immunogenetics 2000;51(10):794-804.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017