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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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12. September 2016

Antiemese bei Tumorpatienten

Neue Leitlinien und Therapieoptionen: Patientinnen vor CINV schützen und Lebensqualität erhalten

Der jährliche Hauptstadtkongress des Berufsverbandes niedergelassener gynäkologischer Onkologen e.V. (BNGO) erwies sich auch dieses Jahr als sehr gut besucht und bot ambulant tätigen gynäkologischen Onkologen aus Praxis und Klinik gynäko-onkologische, fachübergreifende und berufspolitische Vorträge und praxisrelevante Kurse. Das Symposium der Riemser Pharma GmbH zur Antiemese widmete sich nicht nur einer für Patienten sehr wichtigen, sondern auch derzeit wieder sehr aktuellen Thematik. Im Frühjahr 2016 hat die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) ihre Antiemese-Leitlinien aktualisiert. Mit der oralen Fixkombination NEPA (Akynzeo®) steht eine neue Option zu deren einfachen Umsetzung zur Verfügung. Die Lebensqualität von mit NEPA behandelten Patienten unter moderat und hoch emetogener Chemotherapie untersucht derzeit die interdisziplinäre, nicht-interventionelle Studie AKYPRO, an der Gynäko-Onkologen, Uro-Onkologen und Hämato-Onkologen teilnehmen.
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Die Supportivtherapie in der Onkologie verfolgt eine Reihe von Zielen. Während bei palliativen Therapieansätzen der Erhalt der Lebensqualität sowie die Reduktion von Nebenwirkungen der Therapie und die Linderung der Tumorsymptomatik im Vordergrund stehen, ermöglicht die Supportivtherapie bei kurativen Therapieansätzen die Durchführbarkeit hoch wirksamer, aggressiver Therapien ohne Dosisreduktionen oder Intervallverlängerungen. Die Prophylaxe von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) bleibt dabei ein wichtiger Bestandteil. „Uns stehen evidenzbasierte, effiziente und detaillierte Antiemese-Leitlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaften zur Verfügung und wir können unseren Patienten heute sehr effektive Möglichkeiten der Prophylaxe anbieten“, erinnerte PD Dr. Gülten Oskay-Özcelik, Berlin.


Antiemese: Prävention ist oberste Maxime

Deren Umsetzung im klinischen Alltag sei jedoch leider oft mangelhaft und viele Ärzte agierten immer noch nach dem Prinzip, zunächst nur ein eigentlich für die jeweilige Chemotherapie unzureichendes Antiemetikum zu geben und erst bei nach der Chemotherapie auftretendem Erbrechen eine wirksame Medikation einzusetzen. „Wir brauchen aber eine wirksame Antiemese von Anfang an. Nur mit der Prävention der akuten und verzögerten Symptomatik vermeiden wir die Ausbildung von antizipatorischem Erbrechen – einem konditionierten Reflex, der sich mit den üblichen Antiemetika kaum behandeln lässt“, konstatierte Oskay-Özcelik. Bei den in der gynäkologischen Onkologie verwendeten Regimen könnten Übelkeit und Erbrechen heute fast völlig verhindert werden. „Für die akute und die verzögerte Phase nach der Chemotherapie stehen uns mit den 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA) und den Neurokinin1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) jeweils hoch wirksame Medikamente zur Verfügung, die spezifisch in die beiden Entstehungsmechanismen der akuten und der verzögerten CINV eingreifen. Die Substanzen sollten in ihrer niedrigsten voll effektiven Dosis gegeben werden – mehr bringt nicht mehr“, so Oskay-Özcelik. Die zusätzliche Gabe von Dexamethason verstärkt den antiemetischen Effekt, obwohl der Wirkungsmechanismus nach wie vor unklar ist. Ein weiteres Problem im klinischen Alltag sei, dass individuelle Risikofaktoren des einzelnen Patienten nicht abgefragt würden. „Auch wenn bei den bekannten Risikofaktoren keine prospektiv randomisierten Studien im Hintergrund stehen, so kommt neben weiblichem Geschlecht und jungem Alter v.a. einer Vorgeschichte von Übelkeit und Erbrechen besondere Bedeutung zu – auch Angst und eine negative Erwartungshaltung scheinen wichtige Faktoren zu sein.“


Neue Option für die Antiemese bei HEC und MEC: NEPA effektiv in akuter und verzögerter Phase

Seit 2015 steht mit NEPA (Akynzeo®) eine orale Fixkombination aus dem 5-HT3-RA Palonosetron und einem neuen NK1-RA, Netupitant, der mit ca. 90 h eine sehr lange Halbwertszeit hat, in einer Kapsel zur Verfügung. Damit hemmt NEPA die zwei maßgeblichen Signalwege bei der Entstehung der CINV und ermöglicht so eine wirksame Prävention der akuten und verzögerten CINV. Wie die Zulassungsstudien zeigten, wird mit nur einer Kapsel eine hoch effektive Prävention von Übelkeit und Erbrechen über den gesamten Chemotherapiezyklus (1, 2) und auch bei multiplen Chemotherapiezyklen (3) erreicht. Mit Dexamethason ergänzt zur Dreifachantiemese erfüllt die Wirkstoffkombination die 2016 aktualisierten Antiemese-Leitlinien der MASCC für eine optimale antiemetische Prävention bei hoch emetogener (inkl. AC-basierter) und moderat emetogener, Carboplatin-basierter Chemotherapie. „Die Kapsel muss bei eintägigen Chemotherapien jeden Zyklus nur einmal vor der Chemotherapie gegeben werden – diese orale Einmal-Einnahme ist für viele Patienten eine deutliche Vereinfachung“, kommentierte Oskay-Özcelik. NEPA ist bei moderat und hoch emetogener Chemotherapie zugelassen, die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von NEPA um etwa 50% zu reduzieren.


Leitlinienänderungen 2016

36 Chemotherapeutika, meist zielgerichtete Substanzen, wurden in den MASCC-Leitlinien 2016 neu in die vier emetischen Risikogruppen eingestuft. Fast alle neuen Substanzen wurden als gering oder minimal emetogen klassifiziert. Olaparib, Pertuzumab und T-DM1 wurden als gering emetogen, Trastuzumab als minimal emetogen eingestuft. „Auch die immer wichtiger werdenden Immuncheckpoint-Inhibitoren wurden als minimal emetogen klassifiziert – so erfordert beispielsweise Nivolumab keine prophylaktische Antiemese“, berichtete Oskay-Özcelik.

Auch die Empfehlung bei Carboplatin-haltiger Chemotherapie ist grundlegend neu: Gemäß den aktualisierten Leitlinien der MASCC wird die Dreifachantiemese an Tag 1 nicht nur bei HEC- und AC-basierter Chemotherapie empfohlen, sondern sollte auch bei Carboplatin-basierter MEC angewendet werden. „Carboplatin ist zwar moderat emetogen, erfordert aber eine Dreifachantiemese. Das heißt für die Praxis, die Kombination NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason kann jetzt den Patientinnen bei Carboplatin-haltiger Chemotherapie ohne Angst vor Regressforderungen angeboten werden“, kommentierte die Gynäkologin und erklärte weiter: „Wird die Dreifachantiemese an Tag 1 mit NEPA und Dexamethason realisiert, so ist Dexamethason an den Folgetagen nicht mehr unbedingt notwendig – abhängig von den individuellen Risikofaktoren eines Patienten. Die MASCC empfiehlt hier für die Tage 2-5 nach der Chemotherapie keine weitere Antiemese mehr“.

Eine Herausforderung im klinischen Alltag bleibt die Antiemese bei Mehrtageschemotherapien, da hierzu fast ausschließlich Studiendaten zu PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) vorliegen. Die MASCC empfiehlt bei Cisplatin-haltigen Mehrtageschemotherapien, wie sie z.B. beim Zervixkarzinom zum Einsatz kommen, eine Dreifachantiemese vor der Chemotherapie und Dexamethason für die Prävention der verzögerten Symptomatik, außerdem sollte der 5-HT3-RA an den Tagen 1-5 gegeben werden. Aus diesem Grund empfahl Oskay-Özcelik bei mehrtägiger Cisplatin-Therapie Palonosetron einzusetzen, bei dem die Anwendung an Tag 1, 3 und 5 ausreichend ist.


Therapierefraktäres und antizipatorisches Erbrechen

Bei trotz angemessener Antiemese auftretender CINV empfahl Oskay-Özcelik „eine Stufe höher zu gehen“ und z.B. bei oraler Antiemese auf die i.v.-Gabe zu wechseln oder zusätzlich Benzodiazepine zu geben. Bei trotz Dreifachantiemese auftretender CINV könne Olanzapin hinzugegeben werden, das von der MASCC auch als Rescue-Medikation nach der Antiemese empfohlen wird, wobei die Dosierungsempfehlung derzeit Gegenstand der Diskussion ist, da die empfohlene Dosierung von 3x 10 mg zu einer hohen Rate an Somnolenz führt. Abschließend gab Oskay-Özcelik noch einige Ratschläge zur Behandlung der antizipatorischen Emesis, die sich in der Praxis als wirkungsvoll erwiesen haben. „Antizipatorisches Erbrechen ist für uns am schwierigsten zu behandeln, manche Patientinnen erbrechen bereits auf dem Weg in die Praxis im Treppenhaus oder am Praxiseingang. Am besten ist natürlich die Vermeidung dieser Konditionierung, ansonsten sollten frühzeitig Benzodiazepine und nicht-pharmakologische Interventionen wie Verhaltenstherapie und Hypnose zum Einsatz kommen. Zusätzlich sollte man möglichst auch die äußeren Umstände verändern, beispielsweise den Raum wechseln oder die Beutelfarbe der Chemotherapie“.


Nicht-interventionelle Studie mit NEPA

Im September 2015 wurde die nicht-interventionelle Studie (NIS) AKYPRO zur Erfassung der Lebensqualität unter NEPA als antiemetischer Prävention initiiert. „Diese Studie ist ein wichtiges Instrument, um Daten darüber zu erhalten, wie es mit der Lebensqualität bei den mit NEPA behandelten Patienten tatsächlich aussieht“, erklärte Dr. Jörg Schilling, Berlin, Vorsitzender des BNGO und Leiter der Studie im Bereich Gynäko-Onkologie. Der zweite Studienleiter im Bereich Hämato-Onkologie ist Prof. Meinolf Karthaus, München. Der primäre Endpunkt von AKYPRO ist die Erfassung der Lebensqualität bei erwachsenen Patienten, die NEPA zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zuge einer Chemotherapie mit hoch oder moderat emetogenen Substanzen erhalten. Dazu wird der FLIE (Functional Living Index – Emesis)-Fragebogen herangezogen. „Wir verwenden also die gleichen Bögen, die in den Zulassungsstudien eingesetzt wurden, ein wesentlicher Faktor für die Wissenschaftlichkeit und Vergleichbarkeit der generierten Daten“, kommentierte Schilling. Des Weiteren werden sowohl über einen Online-Fragebogen als auch über ein Patiententagebuch Daten zur Effektivität (Komplettes Ansprechen: kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) erhoben und die Art der Zusatzmedikation und unerwünschte Ereignisse erfasst. Die Rekrutierung soll noch bis September 2017, die Studie selbst bis März 2018 dauern. „Wir haben uns mit 2.500 geplanten Patienten ein ehrgeiziges Ziel gesetzt. Auch Kollegen in Kliniken können Patienten einbringen“, erklärte Schilling. Eingeschlossen werden erwachsene Patienten, die aufgrund verschiedener maligner Tumorerkrankungen eine maximal 2-tägige Chemotherapie mit hoch oder moderat emetogenen Substanzen erhalten. „Auch beim Ausschluss von Chemotherapien, die über mehr als 2 Tage gegeben werden, ging es uns wieder um die Vergleichbarkeit der mit der NIS generierten Daten mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Daten“, erläuterte Schilling. Der behandelnde Arzt trifft vor Einschluss des Patienten die Entscheidung darüber, ob eine orale Einmalgabe von NEPA die optimale antiemetische Prävention für den Patienten darstellt. Erst danach kann der Patient um die Einwilligung an der Studie teilzunehmen gebeten werden. NEPA wird genau nach den Vorgaben der Fachinformation angewendet. Wichtig ist, dass die Dokumentation an 3 aufeinander folgenden Chemotherapiezyklen pro Patient erfolgt. „Das bedeutet, man muss den Patienten nicht sofort mit dem ersten Chemotherapiezyklus einschließen, aber nach dem Einschluss über 3 aufeinanderfolgende Zyklen dokumentieren“, erläuterte Schilling.


Erste Zwischenergebnisse: NEPA schützt zuverlässig vor akuter und verzögerter CINV

Bis Mai 2016 wurden 670 Patienten an 175 Zentren eingeschlossen. „Bisher sind geringfügig mehr gynäkologische Onkologen als hämatologische Onkologen beteiligt, erste Uro-Onkologen sind an der Teilnahme interessiert“, berichtete Schilling. 65,8% der bisher eingeschlossenen Patienten sind Patientinnen mit gynäkologischen Tumorerkrankungen. Schilling stellte auch erste Daten zur Wirksamkeit bei den bisher eingeschlossenen Patienten vor. 90% der Fachkräfte bewerten die Wirksamkeit von NEPA im klinischen Alltag als sehr gut bis gut, wobei die gute Wirksamkeit über mindestens 3 Zyklen stabil blieb. Das komplette Ansprechen lag in der akuten Phase bei 89%, in der verzögerten Phase bei 85% und im Gesamtzeitraum bei 79%. Über kein Erbrechen – unabhängig davon ob eine Notfallmedikation verwendet wurde – berichteten in der akuten Phase 94%, in der verzögerten Phase 99% und im gesamten Risikozeitraum 93% der Patienten. Auch die grundsätzlich schwerer zu behandelnde Übelkeit wurde zuverlässig verhindert: 79% der Patienten gaben an, keine signifikante Übelkeit an Tag 1 verspürt zu haben, in der verzögerten Phase waren es 89%. 69% der bisher eingeschlossenen Patienten war laut Patiententagebuch während der gesamten 5 Tage nach der Chemotherapie nicht oder nur leicht übel.
Dr. Petra Ortner, München
Satellitensymposium „Neue Antiemese-Leitlinien: Was heißt das für die Praxis? „AKYPRO NIS“: Aktueller Stand und erste Ergebnisse“, im Rahmen des 4. BNGO-Hauptstadtkongresses vom 10.-11.06.2016, Berlin; Veranstalter: RIEMSER Pharma GmbH
Literatur:
(1) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.
(2) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1328-33.
(3) Gralla M et al. Ann Oncol. 2014;25(7):1333-9.
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