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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

Kopf-Hals-Tumoren

Anhaltend hoher Stellenwert von Cetuximab in der Erstlinientherapie

Wie verschiedene Studien belegen, ermöglicht Cetuximab einen deutlichen Überlebensvorteil bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und ist zudem sehr gut verträglich. Verschiedene nationale und internationale Leitlinien empfehlen daher die Gabe des monoklonalen Antikörpers gegen den Epidermal Growth Factor-Receptor (EGFR).

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Die Therapie der metastasierten Kopf-Hals-Tumoren hat eine relativ lange Tradition. Doch erst mit der Einführung von Cetuximab (Erbitux®) ließ sich bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, SCCHN) erstmals nach über 30 Jahren eine signifikante Verlängerung des Überlebens erreichen.

In der Zulassungsstudie EXTREME (1) wurde die Effektivität von Cetuximab plus platinbasierter Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin + 5-FU) gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (CT) ermittelt. Eingeschlossen waren 442 Patienten mit nicht behandeltem rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN. Die Kombination von Cetuximab plus CT führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (OS) um 2,7 Monate (10,1 vs. 7,4 Monate) und einer Verminderung des Sterberisikos um 20% (HR 0,80; p=0,04) (Abb. 1).

 

Abb 1: Signifikanter Überlebensvorteil unter der Kombinations- und Erhaltungstherapie mit Cetuximab.

"Für die Patienten ist zudem die signifikante Zunahme des progressionsfreien Überlebens (PFS) um 2,3 Monate wichtig. Denn diese Zeit geht in der Regel mit einer Symptomkontrolle einher, welche die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert", erklärte Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin. Insbesondere Sprech-, Schluck- und Essprobleme verringerten sich unter Cetuximab plus CT gegenüber CT allein (2).

Der Onkologe verwies auf die Ansprechrate, die sich unter der Kombination mit Cetuximab plus platinbasierter CT von 20% auf 36% nahezu verdoppelte (1). "Das bedeutet, fast 40% der Patienten zeigen eine formale Remission. In der Praxis wird man unter diesem Regime bei über der Hälfte der Betroffenen eine Rückbildung der Tumorgröße und damit eine Verminderung der Symptome sehen. Das ist eine gute Basis, um die komplexe Behandlung zu starten", betonte Keilholz.

Sofern die Patienten ansprechen und sich die Tumorgröße reduziert, besteht der nächste Schritt darin, die Remission möglichst lange zu erhalten. Der Standard in der Erstlinientherapie entspricht dabei dem Therapiekonzept der EXTREME-Studie: Die CT wird nur für eine begrenzte Zeit (maximal 6 Zyklen) in Kombination mit Cetuximab durchgeführt, dann folgt die Erhaltungstherapie mit Cetuximab alleine bis zur Krankheitsprogression (Abb. 2). Cetuximab modifiziert das typische Nebenwirkungsprofil der CT nicht und übt auch keinen nachteiligen Einfluss auf die Lebensqualität aus. Die Patienten profitieren unabhängig vom p16-Status.
 

Abb 2: Therapiekonzept der EXTREME-Studie zur Maximierung der Anti-Tumoraktivität.

Starke Empfehlungen in Leitlinien

Die überzeugenden Daten zu Cetuximab spiegeln sich in den Empfehlungen der aktuellen EHNS-ESMO-ESTRO-Leitlinien wieder. Hier erhielt die Zugabe von Cetuximab zu einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinie den höchsten Empfehlungsgrad A. Auch die aktuelle nationale S3-Leitlinie zum Mundhöhlenkarzinom enthält eine starke Empfehlung für die Kombination von Cetuximab plus platinbasierter Chemotherapie. Auf eine Dosierungsempfehlung wurde dabei laut Keilholz bewusst verzichtet, um eine individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Dosierung zu ermöglichen.

Kombination mit Taxanen

In den letzten Jahren wurde die Kombination von Cetuximab mit verschiedenen CT-Regimen in der Erstlinientherapie erprobt. Vielversprechende Ergebnisse erzielte eine multizentrische Phase-II-Studie (TPEx, n=54), in der bis zu vier Zyklen Cetuximab plus platinbasierter CT und Docetaxel sowie anschließender Erhaltungstherapie mit Cetuximab (alle zwei Wochen 500 mg/m2) bis zum Progress untersucht wurden (3). Nach einem Jahr betrug das OS 59,3%. Das mediane OS der ITT-Gruppe lag bei 14 Monaten und das mediane PFS bei 6,7 Monaten. "Die Gesamtansprechrate betrug 50% und die Krankheitskontrollrate 79%. Das bedeutet, ein sehr gutes Ansprechen über alle Zeitpunkte und zudem zeigten die meisten Patienten eine Kontrolle der Erkrankung", resümierte der Onkologe. Durch die Gabe von G-CSF nach jedem Zyklus waren die Toxizitäten gut handhabbar. Diese releativ kleine Studie soll nun im Rahmen einer größeren randomisierten Phase-II-Studie (n=416) überprüft werden, welche das EXTREME-Regime mit dem TPEx-Regime vergleicht.

Lokal fortgeschrittenes SCCHN

"Durch eine Intensivierung der Therapie konnte in den letzten Jahren bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN eine deutliche Verbesserung der Überlebensraten erzielt werden", erklärte Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus, Heidelberg.

Wie die randomisierte Bonner Phase-III-Studie (4) an 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN der Stadien III und IV belegte, ist die Kombination aus Cetuximab plus Radiotherapie (RT) der alleinigen RT überlegen. Unter der Kombination verlängerte sich die lokoregionäre Tumorkontrolle median um 9,5 Monate (24,4 versus 14,9 Monate). Mit einer Verminderung des lokoregionären Progressionsrisikos um 32% (HR 0,68; p=0,005) wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.
 

Kampagne zur Aufklärung und Früherkennung

Die Make-Sense-Kampagne hat sich zum Ziel gesetzt, die Kopf-Hals-Tumoren stärker in das Bewusstsein der Bevölkerung zu rücken und somit letztlich die Heilungschancen für Betroffene zu verbessern. An der Initiative der Europäischen Kopf-Hals-Gesellschaft (EHNS) beteiligen sich zahlreiche medizinische Zentren. Die nächste europaweite Aufklärungswoche findet vom 22.-26. September 2014 statt. Nähere Informationen finden sich unter: http://makesensecampaign.eu/de


Die Überlegenheit zeigte sich auch in der Langzeitkontrolle der Patienten. Eine erneute Auswertung nach fünf Jahren erbrachte eine 5-Jahres-Überlebensrate von 45,6% versus 36,4% zugunsten der Kombination (5). Der Langzeitüberlebensvorteil bleibt unabhängig von der Lokalisation des Tumors bestehen.

"Dies ist eines der Beispiele, in der eine Substanz eine klare strahlenbio-logische Rationale aufweist. Dabei ließ sich die Wirkhypothese eins zu eins in einen klinischen Vorteil übersetzen", betonte Debus. Die Kombination aus Cetuximab und RT führte im Verlauf der Therapie nicht zu einer Verminderung der Lebensqualität. An Nebenwirkungen verursachte die zusätzliche Gabe von Cetuximab in der Bonner Studie insbesondere einen akneähnlichen Hautausschlag sowie in seltenen Fällen eine Infusionsreaktion. Ansonsten unterschieden sich die Toxizitäten nicht von einer alleinigen Radiotherapie.

Das Gesamtüberleben war in dieser Studie bei Patienten mit Hauttoxizitäten deutlich besser, als bei Patienten ohne Hautreaktion. "Mittlerweile haben wir gelernt mit den Hautreaktionen umzugehen", berichtete der Strahlentherapeut und verwies darauf, dass sich etwa die Kollisionsdermatose mit Hilfe prophylaktischer Maßnahmen und einer oralen Antibiose ab Beginn der Cetuximab-Therapie größtenteils vermeiden lässt.

Gleiche Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit

In der TREMPLIN-Studie (6) wurde die Radiotherapie (RT, 70 Gy) plus Cisplatin mit einer Kombination aus RT plus Cetuximab hinsichtlich des funktionellen Larynxerhalts verglichen. An der randomisierten Phase-II-Studie nahmen 153 Patienten mit einem bislang unbehandelten Larynx/Hypopharynx-Karzinom im Stadium III/IV teil, die auf drei Zyklen einer Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit einer Tumorverkleinerung um ≥ 50% und einer kompletten Wiederherstellung der Larynxmobilität angesprochen hatten. Beim primären Endpunkt, dem Larynxerhalt nach 3 Monaten, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen (95% unter Cisplatin + RT versus 93% unter Cetuximab + RT). Auch die sekundären Endpunkte, Larynxfunktionserhalt nach 18 Monaten und Gesamtüberleben unterschieden sich nicht signifikant. "Allerdings zeigte sich in der Cetuximab/RT-Gruppe eine deutlich bessere Verträglichkeit mit sehr viel weniger Nephropathien, kaum hämatologischen Nebenwirkungen und einer geringeren Verschlechterung des Allgemeinzustands", betonte Debus.

Dr. Marion Hofmann-Aßmus

Literaturhinweise:
(1) Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-1127.
(2) Mesia R et al. Ann Oncol 2010; 21:1967-1973.
(3) Guigay J et al. J Clin Oncol 2012; (suppl) Abstr 5505.
(4) Bonner JA et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
(5) Bonner JA et al. Lancet Oncol 2010; 11:21-28.
(6) Lefebvre JL et al. J Clin Oncol 2013; 31(7): 853-9.

Mit freundlicher Unterstützung von Merck Serono

 

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