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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. Dezember 2014

Akute megakaryoblastäre Leukämien im Kindesalter

M. Rasche, J.-H. Klusmann, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitätskinderklinik Essen/Medizinische Hochschule Hannover.

Die akute megakaryoblastäre Leukämie (AMKL) ist eine spezifische Subgruppe innerhalb der akuten myeloischen Leukämien (AML), die sich anhand ihrer biologischen und klinischen Charakteristika deutlich von anderen Subgruppen der AML unterscheidet. Während sie bei Erwachsenen eine seltene Erkrankung darstellt, tritt sie im Kindesalter mit bis zu 15% aller AML-Neuerkrankungen häufiger auf. Es müssen 2 Gruppen der AMKL voneinander abgegrenzt werden: Die AMKL bei Kindern mit und ohne Down-Syndrom (DS-AMKL; non-DS-AMKL). Diese Unterteilung hat bei ähnlicher klinischer Symptomatik weitreichende Konsequenzen für die Diagnostik und Therapie. Eine intensive Polychemotherapie bei der non-DS-AMKL steht einer Therapie mit reduzierter Intensität bei der DS-AMKL gegenüber. Obwohl in den letzten Jahrzehnten eine drastische Verbesserung der Prognose bei der AMKL erzielt wurde, sind die Heilungsaussichten von Patienten mit rezidivierter Erkrankung in beiden Untergruppen weiterhin äußerst gering. Hierfür sind auch in Zukunft internationale Studien zur risikoadaptierten Therapie und die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich.

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Epidemiologie

Akute megakaryoblastäre Leukämien (AMKL) treten gehäuft in der frühen Kindheit und bei Kindern mit Down-Syndrom auf.

Im Erwachsenenalter sind AMKL - entsprechend der FAB (French-American-British) Klassifikation M7 (s.u.) -selten (etwa 1-2% der adulten akuten myeloischen Leukämien) und mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert (1, 2). In Studien zu akuten myeloischen Leukämien (AML) im Kindesalter wird hingegen bei einem deutlich höheren Anteil ein megakaryoblastärer Phänotyp diagnostiziert (bis zu 15% der Fälle von AML im Kindesalter) (3, 4).

Im Unterschied zur AML anderer FAB-Klassifikationen sind bei der AMKL vor allem Kinder bis zu einem Alter von 4 Jahren betroffen (3, 4). Die Kinder sind somit im Median bei Diagnosestellung (1,7-2 Jahre) jünger als Kinder mit akuten myeloischen Leukämien anderer Klassifikationen (8,5 Jahre) (3, 4). Aufgrund von Besonderheiten der Pathogenese, Klinik und Prognose ist in der Kinderheilkunde eine Unterteilung der AMKL in 2 Gruppen sinnvoll. So wird die charakteristische AMKL bei Kindern mit Down-Syndrom (DS-AMKL) der Erkrankung bei Kindern mit euploidem Chromosomensatz (non-DS-AMKL) gegenüber gestellt.

Kinder mit Trisomie 21 haben ein bis zu 500-fach erhöhtes Risiko an einer AMKL zu erkranken (5, 6). Der DS-AMKL kann eine transiente myeloproliferative Phase während der Neugeborenenperiode vorausgehen (5, 6). Dies ist ein weiteres spezifisches Krankheitsbild (s. u.), das mit dem Auftreten von Megakaryoblasten einhergeht, und etwa 10% aller Kinder mit Down-Syndrom betrifft. Trotz gewisser klinischer und morphologischer Gemeinsamkeiten ergeben sich für die non-DS-AMKL grundlegende Unterschiede insbesondere in Hinblick auf Diagnostik und Therapie, sodass diese Einteilung auch für den klinischen Alltag eine hohe Relevanz hat.

Klassifikation

Die modifizierte WHO-Klassifikation basiert auf morphologischen, molekulargenetischen und zytogenetischen Kriterien.

Seit 1976 wird die AML nach den Kriterien der FAB definiert. Diese Klassifikation orientiert sich fast ausschließlich an der Morphologie und Zytochemie (7). Die AMKL wird in dieser Einteilung - unabhängig vom Vorliegen des Down-Syndroms - als M7 zusammengefasst.

In der aktuellen 2008 modifizierten WHO-Klassifikation werden zusätzlich molekulargenetische und zytogenetische Kriterien berücksichtigt. In dieser Klassifikation wird die AMKL beispielsweise in "AML mit Translokation t(1;22)(p13;q13)" oder "nicht näher definierte akute megakaryoblastäre Leukämie" eingeteilt. Weiterhin wird auch die DS-assoziierte myeloproliferative Erkrankung (transienten abnormalen Myelopoese (TAM) und DS-AMKL) als eigenständige Entität betrachtet (8).

Klinik

Unspezifische Allgemeinsymptome und die Entwicklung einer Myelofibrose prägen das Krankheitsbild der AMKL im Kindesalter.

Die klinische Symptomatik bei Kindern mit AMKL ist zumeist uncharakteristisch und unterscheidet sich nicht zwischen Kindern mit DS-AMKL und non-DS-AMKL (9). Die Klinik ist geprägt von Zeichen der reduzierten Blutbildung. Die Patienten leiden initial meist an unspezifischen Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit und Blässe (Anämie) sowie gehäuftem Fieber und Infektionen. Auch petechiale Blutungen können auftreten. In der klinischen Untersuchung präsentieren sich die Kinder häufig mit einer Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie (10).

Ein weiteres wichtiges Charakteristikum der AMKL im Kindesalter ist das Auftreten einer Myelofibrose. Sie wird sowohl bei der DS-AMKL als auch bei der non-DS-AMKL beobachtet und kann sich auch in einer erschwerten Knochenmarksaspiration äußern (11).

Kinder mit Down-Syndrom entwickeln eine transiente abnormale Myelopoese in der Neugeborenenperiode.

Bei Kindern mit DS gibt es eine weitere klinische Besonderheit: 10% der Kinder leiden während der Neugeborenenperiode an einer vorübergehenden myeloproliferativen Erkrankung, der TAM. Obwohl der klinische Verlauf meist selbstlimitierend und asymptomatisch ist, kann auch ein leukämieähnlicher Symptomkomplex auftreten. Dabei sind Krankheitsbilder mit stark variierender klinischer Ausprägung möglich. Es werden asymptomatische Verläufe mit milden Blutbildveränderungen beobachtet, aber auch Verläufe mit schwerer Panzytopenie, Leukozytose, Organinfiltration bis hin zum pränatalen Hydrops fetalis und Multiorganversagen (12). Auch wenn meist eine Spontanremission dieser myeloproliferativen Phase eintritt, wird bei 20-30% der Patienten innerhalb der ersten 4 Lebensjahre ein Übergang in die DS-AMKL beobachtet (12).

Im Gegensatz zur DS-AMKL wird bei der TAM üblicherweise keine Myelofibrose beobachtet. Allerdings kann sich bei diesen Patienten eine Fibrose der Leber mit teils lebensbedrohlichen Komplikationen bis hin zum Leberversagen ausbilden (12).

Als mögliche auslösende Faktoren werden sowohl bei der Myelofibrose als auch bei der Entstehung der Leberfibrose erhöhte Spiegel der Zytokine platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) und transforming growth factor-β (TGFβ1) diskutiert. Als hauptsächliche Quelle der Zytokine werden die Megakaryoblasten angesehen, die aufgrund der fetalen Blutbildung bei der TAM insbesondere in der Leber und bei der AMKL im Knochenmark lokalisiert sind (11).

Diagnostik

Knochenmarkzytologie und Immunophänotypisierung sind essentiell für die Diagnosesicherung der AMKL.

Kinder mit AMKL zeigen wie auch bei myeloischen Leukämien anderer Klassifikationen initial häufig eine Anämie und Thrombozytopenie im peripheren Blutbild. Die Leukozyten können erhöht oder auch vermindert sein. Um die Diagnose der AMKL im Kindesalter zu sichern, müssen eine Knochenmarksaspiration sowie - bei punctio sicca - eine Knochenmarksbiopsie erfolgen. Die Proben werden morphologisch, zytochemisch und immunphänotypisch aufgearbeitet (Abb. 1). Die Immunophänotypisierung hat bei der akuten megakaryoblastären Leukämie eine besondere Relevanz und ist zur Diagnosesicherung erforderlich (13).

 

Abb. 1: Morphologie der AMKL. a) Blutausstrich bei einem Kind mit TAM. b-c) Knochenmarkaustrich bei einem Kind mit b) DS-AMKL und c) non-DS-AMKL.
 

Eine spezifische Untersuchung für die Diagnosesicherung der TAM und der DS-AMKL ist die genetische Analyse von GATA1. Für beide Erkrankungen wurden zahlreiche Mutationen wie Deletionen, Insertionen, Missense-, Nonsense- und Splicemutationen im Exon 2 des auf Chromosom X lokalisierten Transkriptionsfaktors beschrieben. Diese Mutationen führen über ein verfrühtes Stop-Codon zur Translation einer verkürzten Form von GATA1 (GATA1s). Die Mutationen sind bei der TAM bereits intrauterin nachweisbar und werden als erstes frühes Ereignis in der Leukämogenese bei Kindern mit DS gewertet. Der molekulargenetische Nachweis von GATA1-Mutationen in Exon 2 wird deswegen bei den DS-assoziierten myeloproliferativen Erkrankungen für die Diagnostik genutzt (14).

Um die Frage einer ZNS-Beteiligung zu klären, wird, sofern keine Kontraindikationen bestehen, eine Lumbalpunktion durchgeführt.

Zytogenetische und molekulargenetische Veränderungen der AMKL

Die Risikostratifizierung erfolgt anhand zytogenetischer und molekulargenetischer Kriterien bei Kindern mit AMKL.

Wie auch bei akuten myeloischen Leukämien anderer Klassifikationen stellt sich die AMKL bei Kindern als sehr heterogene Erkrankung dar. Für die non-DS-AMKL ist der zytogenetische und molekulargenetische Nachweis von AML-assoziierten Fusionsgenen und Mutationen entscheidend für die Risikostratifizierung und somit Wahl der Therapie. Die Risikostratifizierung unterliegt derzeit einem ständigen Wandel und ist in den einzelnen Studiengruppen nicht einheitlich definiert. In Deutschland, Österreich und der Schweiz wird die Risikoeinteilung der AML-BFM Studiengruppe genutzt.

Bei der akuten megakaryoblastären Leukämie wurden vor allem die drei folgenden Translokationen identifiziert:

- Die Translokation t(1;22)(p13;q13) wird bei sehr jungen Kindern mit einem medianen Alter von 4-7 Monaten mit non-DS-AMKL beschrieben. Das Gen RBM15 (OTT) auf Chromosom 1 fusioniert dabei mit MKL1 (MAL) auf Chromosom 22. Diese Gruppe ist bereits Bestandteil der modifizierten WHO-Klassifikation (s. oben). Es wird bei adäquater Behandlung von einer besseren Prognose dieser Patientengruppe im Vergleich zur non-DS-AMKL ohne diese Translokation ausgegangen (15).

- Die kürzlich entdeckte NUP98-JARID1A-Translokation kann in etwa 10% der Kinder mit AMKL detektiert werden, die tendenziell eine eher schlechte Prognose aufweisen (16).

- Auch die ebenfalls erst kürzlich entdeckte CBFA2T3-GLIS2-Translokation ist, obwohl sie auch bei der AML anderer FAB-Klassifikationen zu finden ist, mit der AMKL assoziiert. Sie basiert auf einer Inversion des Chromosoms 16. Studien berichten von einem Auftreten bei 13-30% der Patienten mit non-DS-AMKL. Diese Translokation geht mit einer schlechten Prognose einher (17, 18).

Weiterhin hat auch das Therapieansprechen einen sehr hohen prognostischen und therapeutischen Stellenwert. Ein schlechtes Therapieansprechen nach dem ersten Induktionskurs führt zu einer Umstratifizierung der Patienten in die höhere Risikogruppe (Abb. 2).

Therapie


Die erforderliche Behandlungsintensität der AMKL unterscheidet sich maßgeblich zwischen Kindern mit und ohne Down-Syndrom.

Kinder mit akuter myeloischer Leukämie werden heutzutage in internationalen multizentrischen Studien - in Deutschland innerhalb der AML-BFM Studie - behandelt. Dabei bildet eine Polychemotherapie aus Anthrazyklinen und Cytarabinen die Behandlungsgrundlage, die je nach Studienprotokoll noch mit weiteren Zytostatika kombiniert wird.

Das grundsätzliche Behandlungsschema der akuten myeloischen Leukämien besteht aus einer Induktionsphase, der je nach Risikoprofil noch eine Behandlungsvorphase vorausgeht, einer Konsoliderung, einer Intensivierungsphase und einer optionalen Erhaltungstherapie. Die non-DS-AMKL wird nach den Studienprotokollen für die AML behandelt. Dabei erfolgt je nach zytogenetischem Befund und morphologischem Ansprechen die Risikostratifizierung und nachfolgende Therapieeinteilung (Abb. 2). Grundlegende Unterschiede zur Behandlung der DS-AMKL bestehen vor allem in der höher dosierten Polychemotherapie sowie der Erhaltungstherapie. Liegen klinische oder molekulargenetische Kriterien vor, die die non-DS-AMKL als eine Leukämie mit hohem Risiko klassifizieren, besteht sogar die Option zur allogenen Stammzelltransplantation in erster Remission. Obwohl diese Indikation in aktuellen Studien immer noch kontrovers diskutiert wird, stellt die Einteilung in die Hochrisikogruppe in den meisten Studiengruppen derzeit eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation. Es gilt jedoch zu bedenken, dass zwischen den einzelnen Studiengruppen Diskrepanzen bezüglich der Risikostratifizierung vorliegen (19).
 

Abb. 2: Vergleich der Therapien von Patienten mit non-DS-AMKL und DS-AMKL innerhalb der AML-BFM-Studiengruppe. Aktuelles Behandlungsschema für Kinder mit AMKL (modifiziert nach der Behandlungsempfehlung AML-BFM 2012) und DS-AMKL nach ML-DS 2006. IR: Intermediäres Risiko; HR: Hochrisiko; i.th.; Intrathekal; Allo-SZT: allogene Stammzelltransplantation; iso: isoliert; A: Cytarabin; Dx: liposomales Daunorubicin; E: Etoposid-Phosphat; ha/HA: Hochdosis Cytarabin (1 und 3 g/m²); HAE: Hochdosis Cytarabin/Etoposid-Phosphat; I: Idarubicin; M: Mitoxantron; 2-CDA: 2-Chlorodeoxyadenosine/Cladribin. *3 oder mehr Aberrationen; mindestens eine strukturelle Veränderung; keine günstige Aberration, kein MLL-Rearrangement.
 

Die Therapie der DS-AMKL unterscheidet sich deutlich von dem klassischen AML-Behandlungsprotokoll. Die Entwicklung dieser unterschiedlichen Therapien ergab sich aus der hohen therapieassoziierten Toxizität der Kinder mit Down-Syndrom. Dies zeigte sich in vergangenen Studien insbesondere anhand der hohen Morbidität und Mortalität, die bei weitem das Rezidivrisiko überstieg (20). Gleichzeitig wiesen allerdings auch die Megakaryoblasten der DS-AMKL im Vergleich zur non-DS-AMKL eine deutlich höhere Chemosensitivität auf (21), so dass erst die reduzierten Behandlungsschemata ein gutes Therapieansprechen bei akzeptabler therapieassoziierter Morbidität brachten. Die Umsetzung dieses Ansatzes spiegelte sich in einer Änderung des AML-BFM-2004-Protokolls im Jahre 2007 wider. Bei der aktuell empfohlenen Therapie für DS-AMKL in der AML-BFM-Studiengruppe wird neben der reduzierten Dosierung der einzelnen Substanzen (inbesondere Idarubicin und Mitoxantron) auch auf die Erhaltungstherapie inklusive der intrathekalen Cytarabingaben verzichtet (Therapieschema Abb. 2). Auch die allogene Stammzelltransplantation ist zur Behandlung der DS-AMKL in erster Remission obsolet.

Eine kurzfristige niedrig dosierte Chemotherapie kann bei Neugeborenen mit symptomatischer transienter abnormaler Myelopoese erforderlich sein.

Auch wenn es  meist ohne Therapie zu einer Remission kommt, muss in bestimmten Fällen bereits während der TAM eine Therapie mit niedrigdosiertem Cytarabin (0.5-1 mg/kg für 4 Tage) in Erwägung gezogen werden. Aufgrund eines erhöhten Risikos für einen letalen Verlauf gelten insbesondere ausgeprägte Blutbildveränderungen (starke Leukozytose oder Thrombozytopenie) sowie Ergüsse (Aszites, Pleuraerguss), Blutungszeichen bzw. pathologische Gerinnung, Hinweise auf eine Leberbeteiligung wie Cholestase, erhöhter Bilirubinwert und erhöhte Leberenzyme als Behandlungsindikationen (22). Auch Frühgeborene haben ein deutlich erhöhtes Risiko an den Folgen der TAM zu sterben und eine Behandlung sollte frühzeitig erwogen werden. Ob das Ausbleiben einer molekularen Remission (molekularbiologischer Nachweis von GATA1s) eine Behandlungsindikation darstellt, bzw. ob durch molekulare Eradikation des TAM Klons eine DS-AMKL verhindert werden kann, ist Gegenstand gegenwärtiger klinischer Studien.

Prognose


Kinder mit DS-AMKL haben eine exzellente Prognose bei Behandlung mit Chemotherapie reduzierter Intensität.

Kinder ohne Down-Syndrom mit AMKL haben eine schlechtere Prognose als Kinder mit DS-AMKL und teils auch im Vergleich zu Kindern mit AML anderer Klassifikationen (Abb. 3 und 4) (3).
 

Abb. 3: Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit non-DS-AMKL. a) Ereignisfreies Überleben von Patienten mit non-DS-AMKL in Abhängigkeit von zytogenetischen Aberrationen. Die non-DS-AMKL (mit und ohne t(1;22)) ist im Vergleich zur AML anderer FAB-Klassifikationen (mit und ohne t(8;21)/inv(16)) dargestellt. b) Überlebensraten (OS) von Patienten mit non-DS-AMKL in Abhängigkeit von zytogenetischen Aberrationen. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: (Leukemia) (24), copyright (2012).
 

Trotz dieser ungünstigen Prognose von Kindern mit non-DS-AMKL konnte in der Vergangenheit bei diesen Patienten über eine Intensivierung der Therapie eine Besserung der Prognose erzielt werden (4). Im Gegensatz hierzu wurde bei Kindern mit DS-AMKL über eine Reduzierung der Therapie mittlerweile eine ausgesprochen gute Prognose mit einem ereignisfreien 3-Jahres-Überleben von etwa 89% erreicht (Abb. 4).
 

Abb. 4: Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit DS-AMKL. 3-Jahres-Überleben von Patienten mit DS-AML, die in den Studienprotokollen AML-BFM 93 und 98 behandelt wurden. Zum Vergleich sind Patienten mit non-DS-AML dargestellt. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: (Leukemia) ((20)), copyright (2005).
 

Sowohl bei der non-DS-AMKL als auch bei der DS-AMKL konnte gezeigt werden, dass die Prognose innerhalb der beiden Gruppen je nach Risikoprofil stark variieren kann. So haben die sehr jungen Patienten mit non-DS-AMKL und t(1;22) eine sehr gute Prognose (Abb. 3a und 3b) (15). Im Gegensatz dazu ist die Prognose bei Nachweis der kürzlich entdeckten NUP98-JARID1A- (16) oder CBFA2T3-GLIS2-Fusionsproteine (17, 18) eher schlecht.

In einer aktuellen retrospektiven Studie zeigte sich auch für die DS-AMKL eine mögliche prognostische Relevanz zytogenetischer Aberrationen mit einem vergleichsweise geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit normalem Karyotyp (10).

Die häufig kleinen Fallzahlen erschweren die statistische Auswertung der einzelnen, potentiell prognostischen Faktoren. In Zukunft sind große internationale Studien und Kollaborationen erforderlich, um die Relevanz der einzelnen molekular- und zytogenetischen Veränderungen für das Überleben der Patienten nachzuweisen. Dies ist insbesondere in der Kinderheilkunde von hoher Relevanz, da Spätschäden durch intensive Therapie einen hohen Einfluss auf die Lebensqualität und das Langzeitüberleben dieser Patienten haben.

Bei Auftreten eines Rezidivs haben sowohl die non-DS-AMKL als auch die DS-AMKL ein extrem schlechtes Ansprechen. Das 3-Jahres Überleben ist bei Rezidiv der non-DS-AMKL (7% ± 5%) (4) und bei Patienten mit rezidivierter DS-AMKL (25.9% ± 8.5%)(23) sehr gering.

Fazit

In der Vergangenheit konnte die Prognose von Kindern mit AML deutlich verbessert werden. Dies ist, neben medizinischen Fortschritten und der verstärkten Supportivtherapie vor allem den weltweiten Behandlungsstrukturen zuzuschreiben. Die stetige Evaluation der bestmöglichen Diagnostik und Therapie in großen Studien ist unumgänglich, um auch in Zukunft eine Verbesserung des Überlebens und der Behandlungsqualität zu erreichen.

Die AMKL ist ein exzellentes Beispiel für die Notwendigkeit und Relevanz der zytogenetischen Risikostratifizierung von malignen Erkrankungen im Kindesalter. Obwohl sich die Blasten von Kindern mit bzw. ohne Down-Syndrom nur wenig unterscheiden, wurde das Überleben durch eine intensive Therapie auf der einen (non-DS-AMKL) sowie eine reduzierte Therapie (DS-AMKL) auf der anderen Seite erheblich verbessert.

Die weiterhin - trotz Einsatz intensiver Polychemotherapie und allogener Stammzelltransplantation - äußerst schlechte Prognose bei Kindern mit Rezidiv der AMKL verdeutlicht allerdings die dringende Notwendigkeit weiterführender Grundlagenforschung und Medikamentenentwicklung.


 

 

Dr. med. Jan-Henning Klusmann

Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologe
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Tel.: 0511/532 3252
E-Mail: klusmann.jan-henning@mh-hannover.de



Abstract

M. Rasche, J.-H. Klusmann, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitätskinderklinik Essen/Medizinische Hochschule Hannover

In this article, the unique features including therapeutic considerations in acute megakaryoblastic leukaemia (AMKL) in children are summarized. Although, clinical characteristics are comparable between children with (DS-AMKL) and without down syndrome (non-DS-AMKL), diagnostic and therapeutic strategies differ between these subgroups. Whereas children with non-DS-AMKL need an intensified therapeutic regime, patients with DS-AMKL show an excellent outcome, especially when treated with reduced intensities. However, outcome of children with relapsed AMKL is still very poor and requires further evaluation and new treatment strategies in the future.

Keywords: acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia, children, down syndrome



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