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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. März 2015

Akute Promyelozytenleukämie: Therapiestandards und Ausblick

Standardtherapie neu diagnostizierter Patienten mit Akuter Promyelozytenleukämie (APL) ist die Kombination aus All-trans-Retinsäure (ATRA) und Chemotherapie. Die effektivsten Monosubstanzen bei der APL sind Arsenverbindungen. Die meisten klinischen Erfahrungen gibt es mit Arsentrioxid (ATO), das derzeit als Therapie der Wahl bei Patienten mit rezidivierter APL gilt. ATO plus ATRA wird inzwischen auch als eine Alternative für neu diagnostizierte Patienten mit Niedrigrisiko-APL beschrieben, nachdem in der finalen Analyse der italienisch-deutschen APL0406-Studie ATRA-ATO bei APL-Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko dem ATRA-Chemotherapie-Regime überlegen war.

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Die APL gehört zu den myeloischen Neoplasien und gilt als hämatologischer Notfall. Bei dem geringsten Verdacht sollte noch vor der Bestätigung der APL durch einen Gentest eine Therapie mit ATRA plus supportiver Therapie gestartet werden, sagte Prof. Uwe Platzbecker, Dresden.

Die APL zählt zu den gut heilbaren Krankheiten. Die Kombination von ATRA und anthrazyklinhaltiger Chemotherapie führt zu hohen Remissionsraten von 80-90% und Langzeitüberlebensraten von über 75%.

Die Therapie der APL ist risikoadaptiert und unterteilt in eine Induktions-, eine Konsolidierungs- und eine Erhaltungsphase. Neu diagnostizierte APL-Patienten aller Risikogruppen erhalten eine Induktionstherapie mit ATRA und Anthrazyklinen (AIDA-Protokoll) mit dem Ziel, eine Komplettremission zu erreichen. Die Konsolidierungstherapie mit dem Ziel des Remissionserhalts besteht ebenfalls aus ATRA + Anthrazyklinen. Patienten mit hohem Risiko profitieren in Hinblick auf die Remissionsdauer durch die Hinzunahme von ARA-C, so Platzbecker. Bei Patienten mit intermediärem/niedrigem Risiko ließ sich kein Vorteil durch ARA-C nachweisen. Die Erhaltungstherapie besteht aus Methotrexat + ATRA + 6-Mercaptopurinol.

Ein hohes Risiko bedeutet ein erhöhtes Blutungs- und Infektionsrisiko, ein höheres Risiko ein Differenzierungssyndrom zu einwickeln sowie ein höheres Mortalitäts- und Rezidivrisiko, erklärte Platzbecker. Einen hohen Risikoscore haben APL-Patienten mit Leukozytenzahlen über 10.000/µl. Marker für ein erhöhtes Rezidivrisiko ist die FLT3-Mutation, die auch mit einem schlechteren Langzeitüberleben verbunden ist. Ein Risikofaktor für die Frühmortalität sei ein erhöhter body mass index (BMI), so Platzbecker. Auch scheinen Patienten mit einem hohen BMI mehr Rezidive zu erleiden.

ATO/ATRA: Alternative für Patienten mit niedrigem Risiko

Für neu diagnostizierte APL-Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko ist ATO + ATRA eine Alternative zur ATRA-Chemotherapie, nachdem sich in der erweiterten und finalen Analyse der APL0406-Intergroup-Studie unter ATRA/ATO ein signifikant größerer Überlebensvorteil im Vergleich zur ATRA-Chemotherapie (2) nachweisen ließ. Eine komplette Remission erzielten im ATRA/ATO-Arm 100% der Patienten (122/122) und 97% (128/132) im ATRA-CHT-Arm (p=0,12). Nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten betrug das ereignisfreie Überleben in der ATRA/ATO-Gruppe 98% versus 84,9% in der ATRA-CHT-Gruppe (p=0,0002). Die 2-Jahres-kumulative Rezidivrate lag bei 1,1% (ATRA/ATO) vs. 9,4% (ATRA-CHT) (p=0,005). Die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate war im ATRA-/ATO-Arm höher als im ATRA-CHT-Arm mit 99,1% vs. 94,4% (p=0,01).

Dieser neue Ansatz aus ATRA + ATO wird nun in weiteren Studien untersucht, u.a. in der Beobachtungsstudie NAPOLEON-Registry der deutschen AML Intergroup (National acute promyelocytic leukemia (APL) observational Study, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02192619).

In der Intergroup-Phase-III-Studie APOLLO (Sponsor: Universität Dresden) soll ATO kombiniert mit ATRA und Idarubicin versus Standard ATRA und Anthrazyklin-basierte Chemotherapie (AIDA-Regime) bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit hohem Risiko untersucht werden, berichtete Platzbecker.

Lebensqualität

Die Analyse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität war sekundärer Endpunkt der APL0406-Intergroup-Studie. Diese kam zu dem Ergebnis, dass ATO/ATRA im Vergleich zu ATRA + Chemotherapie (AIDA) mit besserer kognitiver Funktion, körperlicher Funktion, mehr Diarrhoe, weniger Konstipation, weniger Nausea/Erbrechen und weniger Fatigue während der Induktionsphase verbunden war. Die Behandlung mit ATO/ATRA neu diagnostizierter APL-Patienten mit einer Leukozytenzahl < 10.000/µl verursachte etwa 2-3 fach höhere Kosten, berichtete Prof. Richard Schlenk, Ulm (1, 2).

APL-Differenzierungssyndrom

Eine potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung von ATRA/ATO in der Induktionsphase ist das APL-Differenzierungssyndrom (DS), über das Prof. M. Sanz, Valencia/Spanien, berichtete. Symptome sind Gewichtszunahme, Fieber, periphere Ödeme, Lungeninfiltrate ohne Hinweis auf eine Infektion, Pleura- und Perikarderguss, akutes Nierenversagen und eine Hypotonie. Am häufigsten tritt das DS in der ersten und dritten Woche nach Therapiebeginn auf und häufiger bei Patienten mit hohen Leukozytenzahlen. Ein schweres DS während der Induktionstherapie ist assoziiert mit erhöhter Mortalität, Thrombose und einer Hepatotoxizität von Grad 3-4. Als Folge eines schweren DS in der Induktionsphase wird auch eine höhere Rezidivrate berichtet, jedoch nur, wenn ATRA anschließend nicht in der Konsolidierungsphase eingesetzt wurde, sagte Sanz (LPA99-Studie) (3). Bereits bei Verdacht auf ein DS soll Dexamethason eingesetzt werden. Eine Unterbrechung von ATRA/ATO ist nur indiziert bei schwerer DS oder Pseudotumor cerebri. Die Dexamethasontherapie sollte bis zum kompletten Rückgang der DS durchgeführt werden. Nach Abklingen der Symptome kann eine ATRA-Therapie wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Leukozytenzahl > 50.000/µl wird unter ATRA eine Dexamethasonprophylaxe empfohlen.

Pseudotumor cerebri

Als eine unter AIDA mögliche Komplikation beschrieb Sanz den Peudotumor cerebri (PTC). Wegweisend für die Diagnose sind die intrakranielle Druckerhöhung, normaler Liquor cerebrospinalis und fehlende Raumforderung in der Bildgebung. Leitsymptom ist der Kopfschmerz. Die Häufigkeit eines PTC unter AIDA-Regime wird mit 3% angegeben (4). Die meisten Patienten entwickeln ein PTC während der Induktionsphase, häufiger sind pädiatrische Patienten betroffen.

Ein PTC ist transient, reversibel und durch therapeutische Intervention kontrollierbar und hat keinen Einfluss auf die Mortalitätsrate während der Induktion, sagte Sanz. Interventionen sind vorübergehendes Absetzen von ATRA, Analgesie sowie die Gabe von Kortikosteroiden und Diuretika. Zu vermeiden sei die gleichzeitigen Gabe von Medikamenten, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z.B. Azole, Antimykotika). ATRA kann zur Postremissionstherapie bei Patienten eingesetzt werden, die einen PTC während der Induktion entwickelt haben. Voraussetzung dafür sei ein sorgfältiges Monitoring und die prophylaktische Gabe von Acetazolamid oder Kortikosteroiden.

as

Satelliten Symposium V: New Perspectives in the Treatment of AOL. International Symposium ACUTE LEUKEMIAS XV. 24.02.2015, München

Literaturhinweise:

(1) Schlenk et al. Blood 2014: 2636.
(2) Lachaine et al. Hematol Oncol 2014 (Epub ahead of print).
(3) Montesinos P. et al. Blood 2009; 113:775-783.
(4) Montesinos P et al. ASH 2008.

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