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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

DKK 2012

Aktuelle und zukünftige Ansätze in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren

Für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich stehen mehrere Therapieoptionen zur Verfügung. Wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen kann die interdisziplinäre Zusammenarbeit das Therapieergebnis und die Lebensqualität der Patienten verbessern. Über aktuelle und zukünftige Ansätze beim operablen Tumor sowie in der rezidivierten/metastasierten Situation diskutierten Experten auf dem diesjährigen 30. Krebskongress in Berlin.
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Als eine der größten Herausforderungen für den HNO-Arzt wertete Prof. Andreas Dietz, Leipzig, die Rezidiverkennung nach einer Radiochemotherapie. Gut beraten sei man, die alten Tumorgrenzen zu respektieren, denn der Tumor ziehe sich nicht zusammen, sondern bilde innerhalb der alten Tumorgrenzen kleine Inseln.

Ein weiteres großes Problem sind die Spättoxizitäten nach einer Induktions-Radiochemotherapie, die etwa nach einem Jahr auftreten. Diese mindern die Lebensqualität der Patienten und können eine anschließende Chirurgie außerordentlich kompliziert gestalten, was bei der Therapieentscheidung bedacht werden sollte.

Doch es existieren Lösungsansätze. Als Schlüsselstudie bezeichnete Dietz die TREMPLIN-Studie (1), eine randomisierte Phase-II-Studie, an der 153 Patienten mit bisher unbehandeltem Karzinom des Larynx/Hypopharynx im Stadium III/IV teilnahmen, die Kandidaten für eine Laryngektomie waren. Die Patienten erhielten eine reine Induktionschemotherapie mit 3 Zyklen TPF (Docetaxel, Cisplatin und 5-FU). Nur Responder, die mit einer > 50%igen Tumorverkleinerung und kompletter Wiederherstellung der Larynxmobilität ansprachen, wurden in 2 Arme randomisiert und erhielten anschließend entweder eine Radiochemotherapie mit Cisplatin (Arm A) oder eine Radiotherapie mit Cetuximab (Arm B). Non-Responder konnten somit frühzeitig einer Salvage-Chirurgie zugeführt werden.

Im primären Endpunkt – dem Larynxerhalt 3 Monate nach der Behandlung – gab es in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede: 92% in Arm A und 98% in Arm B erreichten den Endpunkt. Deutliche Unterschiede zeigten sich allerdings bei der Frühtoxizität, die im Radiotherapie-Cetuximab-Arm geringer ausfiel. Dies drückte sich in der höheren Compliance aus: 71% der Patienten im Radiotherapie-Cetuximab-Arm beendeten die Therapie vollständig, jedoch nur 43% der Patienten im Radiotherapie-Cisplatin-Arm. An Spättoxizitäten traten im Cisplatin-Arm überwiegend Fibrosen auf. In beiden Armen gab es keinen Unterschied im Überleben, doch war die Toxizität insgesamt geringer im Radiotherapie-Cetuximab-Arm.

Die Induktion als Selektionskriterium mit anschließender Bestrahlung plus Cetuximab ist bei geringerer Toxizität somit eine Alternative zu Cisplatin, wenn man sich für einen Organerhalt entschließt, schlussfolgerte Dietz.

In der deutschen Phase-II-Studie DELOS II geht man noch einen Schritt weiter. Als Induktion wird aktuell nur ein Zyklus TP (Docetaxel/Cisplatin) gegeben und eventuell zusätzlich Cetuximab. Ein Zyklus TP ist bereits ausreichend, um gute Responder zu erkennen, zu denen ca. 25% der Patienten gehören. Bei Ansprechen folgt eine Strahlentherapie. Nach aktuellem Stand sind 164 Patienten eingeschlossen, geplant ist die Aufnahme von 180 Patienten. Primäres Studienziel ist der Erhalt des Kehlkopfes. Für die Teilnahme kommen Patienten mit histologisch gesichertem, primär nur durch Laryngektomie resektablem Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx in Frage.

Strahlentherapie

Der Stellenwert der Strahlentherapie im multimodalen Therapiekonzept ändert sich ständig mit der Entwicklung neuer Therapieverfahren, berichtete Prof. Petra Feyer, Berlin. Grundlage für den Einsatz der Strahlentherapie in Kombination mit Cetuximab war die Bonner-Studie (2). In diese multinationale, randomisierte Phase-III-Studie wurden 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen (SCCHN=Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck) der Stadien III und IV eingeschlossen. Unter Zugabe von Cetuximab zur Radiotherapie konnte im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle median um 9,5 Monate verlängert werden (24,4 vs. 14,9 Monate; p=0,005). Auch Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Gesamtansprechen besserten sich signifikant. Ein Benefit zugunsten der Kombinationstherapie mit Cetuximab bestand für alle Tumorlokalisationen, am besten sprachen Oropharynxkarzinome an, gefolgt von Larynx- und Hypopharynxkarzinomen. Die relativ hohe Mukositisrate unter Radiotherapie wurde von Cetuximab nicht signifikant verstärkt, ebensowenig wie Dysphagie und Strahlendermatitis. Unter der Kombination mit Cetuximab treten erwartungsgemäß mehr akneiforme Hautausschläge auf, die aber gut zu kontrollieren sind, sagte Feyer. Den deutlichen Zusammenhang zwischen Hautreaktion und Gesamtüberleben sollte man den Patienten im Gespräch vor der Therapie vermitteln, empfahl die Referentin. Es bestand kein negativer Einfluss auf die Lebensqualität durch die Hinzunahme von Cetuximab.

Systemtherapie

Cetuximab/Chemotherapie ist heute Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten/rezidivierten Plattenepithelkarzinoms. Alle anderen Ansätze müssten sich jetzt damit vergleichen, sagte Prof. Ulrich Keilholz, Berlin. Ein synergistischer Effekt von Cetuximab und Cisplatin konnte bereits vor fast 20 Jahren an Tumorzelllinien nachgewiesen werden. Inzwischen ist bekannt, dass eine Cisplatin-Resistenz EGF-Rezeptoren und EGFR-Signaling hochreguliert und die molekulare Grundlage für den Synergismus darstellt.

Die entscheidende randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie EXTREME (3), die 442 Patienten mit nicht behandelten rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN einschloss, konnte erstmals einen signifikanten Überlebensvorteil in dieser Indikation belegen. Keilholz wies auf zwei wichtige Einschlusskriterien hin: Die Patienten mussten einen Karnofsky-Index von mindestens 70% aufweisen und es musste mindestens eine sechsmonatige Pause zur vorherigen Chemotherapie bestehen – damit waren Platin-refraktäre Patienten ausgeschlossen. Untersucht wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Platin-basierten Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin plus 5-FU) und einer solchen Chemotherapie mit Cetuximab, gefolgt von einer Cetuximab-Erhaltung. Die Studie wurde in Europa durchgeführt – ein wichtiger Punkt, so Keilholz, da die Tumorbiologie in Europa und in den USA unterschiedlich ist. So gibt es in den USA z.B. deutlich weniger Raucher, infolge dessen ist dort der Anteil der HPV-positiven Karzinome höher als in Europa.

Es zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil für die Kombinationstherapie mit anschließender Cetuximab-Erhaltung (10,1 vs. 7,4 Monate; HR 0,80; p=0,04). Keilholz wies darauf hin, dass die Überlebenskurven nach etwa 3-5 Monaten auseinander driften, etwa zu dem Zeitpunkt, wenn die Chemotherapie abgesetzt und im Kombinationsarm die Erhaltungstherapie mit Cetuximab fortgeführt wird. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde mit 5,6 vs. 3,3 Monaten signifikant verlängert. Unabhängig von der Chemotherapie kam es fast zu einer Verdopplung des Gesamtansprechens von 20% auf 36% (p<0,001). Die Verträglichkeit beider Regime war vergleichbar. Eine Analyse der Lebensqualität der Patienten in dieser Studie ergab keine Verschlechterung durch die Kombination des Chemotherapie-Regimes mit Cetuximab.

Weitere Verbesserungen in der Therapie rezidivierter/metastasierter SCCHN erhofft man sich u.a. durch die Kombination von Cisplatin und Cetuximab mit Docetaxel. So zeigte die TPEx-Studie von Guigay J et al. mit 54 Patienten, dass sich mit 4 Zyklen dieser Kombination und Erhaltungstherapie mit Cetuximab bis zum Progress ein partielles Ansprechen von 51,9% und eine Stabilisierung von 44% erzielen lässt (4). Damit war nach 12 Wochen eine Krankheitskontrolle bei fast allen Patienten vorhanden. Da nach jedem Zyklus G-CSF gegeben wurde, hielt sich die Toxizität in Grenzen.

In Deutschland wurde eine Studie aufgelegt, die Cisplatin, 5-FU und Cetuximab mit einem wöchentlichen Schema aus Cisplatin, Cetuximab und Docetaxel vergleicht (Platin und 5-FU in reduzierter Dosis), gefolgt von Cetuximab-Erhaltung. Die Studie rekrutiert noch.

Insgesamt zeichnet sich das Bild ab, dass die Kombination von Cetuximab mit verschiedenen Chemotherapieregimen durchführbar ist, wobei ein Vorteil unabhängig von Biomarkern besteht.

as

Literaturhinweise:
(1) Lefebvre J, et al. ASCO 2009; Abstract 6010
(2) Licitra L, et al. Ann Oncol 2009; 20 Suppl 4:121-122
(3) Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-1127
(4) Guigay J, et al. ACO 2011, Abstract #5567

Satellitensymposium „Erfolgreiche Therapie von Kopf-Hals-Tumoren: interdisziplinär – evidenzbasiert – multimodal“, 24.02.2012, DKK 2012, Berlin; Veranstalter: MerckSerono
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