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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Dezember 2012

Aktuelle systemische Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC - Ein Überblick

F. Griesinger, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Cancer Center Oldenburg, Pius-Hospital.

Das Therapiespektrum beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom hat sich in den letzten Jahren erweitert. Neben der Chemotherapie stehen derzeit zielgerichtete Therapien etwa mit Tyrosinkinaseinhibitoren zur Verfügung. Letztere sind bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom und aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen wirksam. Durch den Einsatz der molekular-stratifizierten Therapie hat sich das progressionsfreie Überleben in ausgewählten Patientengruppen verlängert. Derzeit in der klinischen Erprobung befindliche Wirkstoffe könnten für die molekular-stratifizierte Therapie weitere Vorteile bringen. Im Folgenden werden die Optionen der Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nicht-Plattenepithelkarzinom vorgestellt. Ein Fokus liegt auf den zielgerichteten Therapien.

Bei etwa 80-85% der Lungentumoren handelt es sich um nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC), die restlichen sind kleinzellige Formen (SCLC). Die NSCLC lassen sich weiterhin in verschiedene histologische Subtypen differenzieren. Die häufigsten sind mit etwa 46% Adenokarzinome, gefolgt von Plattenepithelkarzinomen mit ungefähr 25% und den großzelligen Karzinomen (ca. 3,5%). Die verbleibenden etwa 25% lassen sich nicht zuordnen und gelten als „nicht näher bezeichnet“ (NOS) (1, 2). In einer deutschen Untersuchung lag der Anteil der Adenokarzinome bei mehr als 3.000 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC bei 66,2% und der der Plattenepithelkarzinome bei 21,4% (3).

In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass sich Lungenkarzinome zudem genetisch unterscheiden. Dadurch haben sich völlig neue Therapiemöglichkeiten ergeben. So lassen sich in etwa der Hälfte der Adenokarzinome Treiber (Driver)-Mutationen, die potenziell für die maligne Transformation (unreguliertes Tumorwachstum, Inhibition der Apoptose etc.) wichtig sind, nachweisen, wie eine Studie von Kris et al. mit 516 Patienten zeigte. Davon wiesen 280 (54%) eine Mutation auf, darunter 17% im EGFR und 7% in der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) (Abb. 1) (4).
 

Abb. 1: Ergebnisse einer genetischen Testung von 516 Patienten mit Adenokarzinom der Lunge (modifiziert nach (4)).
 

In einer deutschen Studie (Schütte et al. 2011) konnte bei 310 von 3.155 eingeschlossenen Patienten (9,8%) mit vorwiegend fortgeschrittenem NSCLC eine EGFR-Mutation nachgewiesen werden. Dabei war der Anteil der Männer in dieser Gruppe mit etwa 38% geringer als der der Frauen. Etwa 46,5% waren Nichtraucher (3). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine Mutationstestung unabhängig von Rauchstatus und Geschlecht bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen sinnvoll ist zur Detektion von genetischen Alterationen, die „targetable“ sind, d.h. mit „zielgerichteten“ Medikamenten (s.u.) beeinflusst werden können (28).

Aktuelle Therapieoptionen beim metastasierten NSCLC

In den letzten Jahren hat sich die Prognose in bestimmten Patientengruppen mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen deutlich verbessert. Das betrifft v.a. Patienten mit aktivierenden Mutationen im Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), die derzeit von einer Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Gefitinib (Iressa®) oder Erlotinib (Tarceva®) und künftig Afatinib profitieren können (5-7). Liegen genetische Veränderungen im ALK vor, kann eine Therapie mit einem ALK-Inhibitor wie Crizotinib sinnvoll sein (8). Therapieoptionen bei Patienten mit Wildtyp-Konstellationen oder Plattenepithelkarzinom sind Chemotherapie und bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen auch Angiogenesehemmer (8, 9). Angesichts dieser Palette an verschiedenen Therapieoptionen stellt sich in der klinischen Praxis häufig die Frage, welcher Patient für welche Therapie in Frage kommt.

Einsatz von TKI bei Nachweis von aktivierenden Mutationen

Mit der Einführung von TKI wurde ein wichtiger Fortschritt in der Behandlung von NSCLC-Patienten erreicht. Dieser war insofern bedeutsam, da die Chemotherapie ein gewisses Plateau erreicht hatte und mit einer TKI-Therapie bei Patienten mit EGFR-Mutationen eine bessere Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit erzielt werden konnte. TKI können bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Adenokarzinom der Lunge zur Anwendung kommen, wenn eine aktivierende EGFR-Mutation festgestellt wird. Diese Substanzen blockieren die Rezeptor-Tyrosinkinase EGFR, die zu den Rezeptoren der ErbB-Family gehört. Die Entdeckung weiterer Rezeptor-Tyrosinkinasen dieser Familie als potenzielle Targets, wie die Rezeptoren HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4, ermöglichte nochmals eine Verbesserung der Wirksamkeit der TKI. Die ErbB-Family gilt als eine der häufigsten fehlregulierten Systeme in der Signaltransduktion maligner Tumoren (10, 11).

Im EGFR können sog. aktivierende Mutationen vorliegen, wodurch sich die Konformation des EGFR-Proteins verändert. Hier sind v.a. Deletionen im Exon 19 und die Punktmutation L858R im Exon 21 zu nennen, die mit etwa 90% die häufigsten aktivierenden Mutationen im EGFR sind. Deutlich seltener kommen Mutationen in den Exons 18 und 20 vor. TKI binden mit erhöhter Affinität an den mutierten EGFR, sodass derartige genetische Veränderungen als positiver prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit der TKI gelten (12).

Wirksamkeit von Gefitinib


Gefitinib ist das bisher am besten untersuchte Medikament in der Erstlinientherapie von NSCLC-Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation. Zur Zulassung führten die Effektivitätsdaten der IPASS-Studie. An dieser Phase-III-Studie nahmen bislang unbehandelte ostasiatische Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge teil, die Nieraucher waren oder nur leicht geraucht hatten. Davon erhielten 609 den TKI Gefitinib und 608 eine kombinierte Chemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel. Als primärer Endpunkt galt das progressionsfreie Überleben (PFS) (5).

Ausschlaggebend für die Zulassung war eine retrospektive Analyse, stratifiziert nach dem EGFR-Mutationsstatus. In der Subgruppe der Patienten mit einer aktivierenden Mutation im EGFR (n=261) fiel das PFS unter der TKI-Therapie gegenüber der Chemotherapie sig-nifikant besser aus (HR=0,48; p<0,001) (Abb. 2). Lagen dagegen keine aktivierenden EGFR-Mutationen vor, war das PFS in der Chemotherapie-Gruppe deutlich länger als in der Gefitinib-Gruppe (HR=2,85; p<0,001). Auch die objektiven Ansprechraten waren bei den mutationspositiven Patienten unter Gefitinib deutlich höher (71,2 vs. 47,3%).
 

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Gefitinib bei Patienten mit Adenokarzinom und positivem Mutationsstatus in der IPASS-Studie (modifiziert nach (5)).
 

Dabei kam es unter Gefitinib zu weniger CTC-Grad-3/4-Nebenwirkungen als unter Carboplatin/Paclitaxel (28,7 vs. 61%). Ebenso brachen weniger Patienten in der Gefitinib-Gruppe die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (6,9 vs. 13,6%). Darüber hinaus waren unter dem TKI seltener Dosismodifikationen notwendig als unter der Chemotherapie (16,1% für Gefitinib, 35,2% für Carboplatin und 37,5% für Paclitaxel). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschließlich Todesfälle kamen in beiden Gruppen etwa gleich häufig vor (16,3 vs. 15,6%). Die häufigsten Nebenwirkungen unter Gefitinib waren Hautausschlag oder Akne, Diarrhö sowie erhöhte Transaminasen, unter der Chemotherapie dagegen neurotoxische Effekte, Übelkeit und Erbrechen.

Die IPASS-Studie zeigte zudem, dass die Patienten unter Gefitinib auch in Bezug auf die Lebensqualität profitieren konnten. So wiesen deutlich mehr Patienten mit TKI-Therapie eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität auf als Patienten mit einer Chemotherapie, wie Auswertungen des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L, OR=1,34; p=0,01) und des Trial Outcome Index (TOI, OR=1,78; p<0,001) belegten. Die mithilfe der Lung-Cancer Subscales (LCS) ermittelte Besserung der Symptome war in beiden Gruppen etwa vergleichbar (OR=1,13; p=0,30).

Die NEJ002-Studie bestätigte die Ergebnisse der IPASS-Studie prospektiv. Sie schloss 224 Patienten mit Adenokarzinom und positivem EGFR-Mutationsstatus ein, die bislang noch keine Chemotherapie erhalten hatten. Hier betrug das mediane PFS in einer Interimsanalyse unter Gefitinib 10,4 Monate und unter der Kombinationschemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel 5,5 Monate (HR=0,36; p<0,001). Ein Unterschied, der sich in der finalen Analyse bestätigte: 10,8 vs. 5,4 Monate (HR=0,30; p<0,001). Daneben war auch die objektive Ansprechrate mit 73,7% unter der TKI-Therapie signifikant höher als unter der Chemotherapie mit 30,7% (p<0,001). Das Gesamtüberleben (OS) differierte dagegen nicht signifikant zwischen beiden Studienarmen: 30,5 vs. 23,6 Monate (p=0,31). Nebenwirkungen nach CTC-Grad 3 und höher traten in der Chemotherapie-Gruppe deutlich häufiger auf als in der Gefitinib-Gruppe (71,7 vs. 41,2%, p<0,001). Die häufigsten Nebenwirkungen unter dem TKI waren Hautausschlag und erhöhte Transaminasen, unter Chemotherapie Appetitverlust, Granulozytopenie, Anämie und sensible Neuropathie (6).

Sehr wahrscheinlich ist das vergleichbare bzw. nicht signifikant unterschiedliche OS in beiden Studien auf hohe Cross-over-Raten (64% für die IPASS-Gesamtpopulation bzw. 95% für die NEJ002-Population von Chemotherapie auf TKI) zurückzuführen. Außerdem zeichnet sich in der NEJ002-Studie ein Trend ab, dass Gefitinib das OS verlängert (5, 6, 13).

Erlotinib bei NSCLC mit positivem EGFR-Mutationsstatus

Doch nicht nur asiatische, auch kaukasische Patienten können von einer TKI-Therapie profitieren, wie die Phase-III-Studie EURTAC mit dem TKI Erlotinib belegt. Die Studienpopulation setzte sich aus 173 NSCLC-Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen zusammen, davon erhielten 86 Erlotinib und 87 eine Standardchemotherapie aus Cisplatin plus Docetaxel oder Gemcitabin; bei Kontraindikationen für Cisplatin konnte stattdessen Carboplatin eingesetzt werden. Das mediane PFS betrug in der Erlotinib-Gruppe 9,7 Monate und in der Chemotherapie-Gruppe 5,2 Monate (HR=0,37; p<0,0001) (Abb. 3). Die meisten Grad-3/4-Nebenwirkungen in der Erlotinib-Gruppe waren Hautausschlag und erhöhte Transaminasenspiegel und in der Chemotherapie-Gruppe Granulozytopenie und Anämie (7, 14).
 

Abb. 3: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der EURTAC-Studie (modifiziert nach (14)).
 

Die vorgestellten Studiendaten zu Erlotinib und Gefitinib zeigen deutlich, dass Patienten mit metastasiertem NSCLC und aktivierenden EGFR-Mutationen von einer TKI-Therapie profitieren können. Beide Substanzen erreichen eine vergleichbare Effektivität. Das bezieht sich auf ein längeres medianes PFS und höhere Ansprechraten sowie auf eine bessere Symptomkontrolle und eine bessere Lebensqualität als mit einer Chemotherapie. Daher erscheint der Einsatz von TKI als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC und einem positivem EGFR-Mutationsstatus gerechtfertigt und empfehlenswert, auch wenn formal bisher in den Studien, vermutlich u.a. wegen einer hohen Cross-over-Rate, ein Überlebensvorteil nicht gezeigt wurde. Um eine EGFR-TKI-Therapie in der Erstlinie anbieten zu können, ist eine EGFR-Mutationstestung obligatorisch.

Neuer ErbB-Family-Blocker Afatinib

Da sich TKIs als wirksame Therapieoption in der klinischen Praxis etabliert haben, stellt die Verbesserung ihres Wirkprinzips eine weitere Herausforderung für die klinische Forschung dar. Eine neue Substanz, die unter diesem Aspekt entwickelt wurde, ist Afatinib. Dabei handelt es sich um einen ErbB-Family-Blocker, der im Gegensatz zu Gefitinib und Erlotinib alle vier Rezeptor-Tyrosinkinasen der Familie inhibiert und irreversibel bindet (15). In der Phase-III-Studie LUX-Lung 3 ließ sich die Wirksamkeit des ErbB-Family-Blockers belegen (16).

In dieser internationalen Studie erhielten 230 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom der Lunge und aktivierenden EGFR-Mutationen Afatinib und 115 Cisplatin/Pemetrexed. Dabei profitierten besonders die Patienten mit den häufigen EGFR-Mutationen (Deletion im Exon 19 und Punktmutation L858R im Exon 21) von der Afatinib-Therapie. Ihr medianes PFS fiel unter Afatinib mit 13,6 Monaten signifikant länger aus als unter der Chemotherapie mit 6,9 Monaten (HR=0,47; p<0,0001), so das Ergebnis einer unabhängigen Analyse (Abb. 4). Auch für die gesamte Studienpopulation inklusive der Patienten mit seltenen Mutationen in den Exons 18 und 20 war das mediane PFS unter dem ErbB-Family-Blocker deutlich besser als unter der Chemotherapie (11,1 vs. 6,9 Monate, HR=0,58; p=0,0004). Darüber hinaus kam es unter Afatinib zu signifikant höheren objektiven Ansprechraten als unter Chemotherapie: 60,8 vs. 22,1% (p<0,001) für die Patienten mit den häufigen Mutationen sowie 56,1 vs. 22,6% (p<0,001) für die Gesamtpopulation. Zudem besserten sich in der Afatinib-Gruppe die mit Lungenkrebs assoziierten Symptome wie Husten und Dyspnoe signifikant. Daneben verlängerte sich auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. einer Verschlechterung der Symptome. Auch die Lebensqualität war unter dem ErbB-Family-Blocker deutlich besser als in der Chemotherapie-Gruppe. Häufige Grad-3-Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hautausschlag/Akne, Stomatitis/Mukositis und Paronychie (16, 29).
 

Abb. 4: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der LUX-Lung-3-Studie bei Patienten mit aktivierenden Exon-19- und -21-Mutationen (modifiziert nach (16)).
 

Weitere prädiktive Mutationen beim NSCLC

Der molekular stratifizierte Ansatz ist aufgrund der oben genannten Daten beim fortgeschrittenen NSCLC als eine Erfolg versprechende Strategie anzusehen. In den letzten Jahren konnten die molekular-pathologischen Zusammenhänge des NSCLC weiter aufgeklärt und neue Targets identifiziert werden, die Ansatzpunkte für Medikamente bieten. So gibt es neben den EGFR-Mutationen weitere genetische Veränderungen, die prädiktiv für die Wirksamkeit einer Therapie sein können. Ein Beispiel ist die anaplastische Lymphomkinase (ALK), die im gesunden Lungengewebe nicht vorkommt. Lässt sich bei NSCLC-Patienten eine ALK-Translokation feststellen, können ALK-TKI wie Crizotinib wirksam sein. Diese Substanz ist in den USA bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und positivem ALK-Translokationsstatus aufgrund von Phase-I-Daten zugelassen. Crizotinib zeigt mit etwa 50% CR/PR-Raten und einer „disease control rate“ von etwa 90% eine hohe Effektivität und bietet einen Überlebensvorteil für entsprechende Patienten. Dieser konnte jetzt in einer Phase-III-Studie, die beim ESMO vorgestellt wurde, gegenüber Docetaxel oder Pemetrexed in der Zweitlinie mit dem primären Endpunkt PFS statistisch hoch signifikant nachgewiesen werden. Ebenso liegen Daten zur Lebensqualität und Symptomkontrolle vor, neue Toxizitätssignale wurden nicht beobachtet (30). Die Substanz ist gut verträglich, wenn auch klinisch signifikante Nebenwirkungen wie lebensgefährliche Pneumonien beschrieben sind (8).

Zwar sprechen geeignete Patienten relativ schnell auf Crizotinib an, doch kommt es auch bei diesen Patienten - ebenso wie bei Gefitinib und Erlotinib - nach einer gewissen Zeit zur Herausbildung von Resistenzen. Bei EGFR-mutierten Patienten, die eine Resistenz unter Erlotinib oder Gefitinib entwickeln, sind die Resistenzmechanismen bereits gut aufgeklärt: Etwa 50% der Patienten akquirieren eine EGFR-T790M-Mutation. Bei dieser Mutation hat Afatinib einen Vorteil gegenüber Erlotinib und Gefitinib, da nur Afatinib diesen resistenten Rezeptor inhibieren kann. Ähnliche Zweitgenerations-TKI gegen ALK sind ebenfalls in der Entwicklung (8, 17-19).

Mutationstestung wegweisend für die Therapieentscheidung

Eine wesentliche Hilfestellung für die Therapieentscheidung bietet die molekular-pathologische Untersuchung des Tumormaterials auf das Vorliegen von genetischen Alterationen, insbesondere EGFR-Mutationen und ALK-Translokationen. Sie ist eine wesentliche Voraussetzung für eine optimale Therapie des metastasierten NSCLC und stellt zugleich sicher, dass geeignete Patienten die für sie optimale Behandlung erhalten. Eine möglichst gute Verträglichkeit und die damit verbundene Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität als zentrale Ziele in der palliativen Situation müssen bei der Therapieentscheidung ebenfalls berücksichtigt werden. Die Mutationstestung sollte daher bei Vorliegen eines Nicht-Plattenepithelkarzinoms erfolgen und zwar unabhängig vom Raucherstatus oder Geschlecht, da sich gezeigt hat, dass klinische Merkmale keine Ausschlusskriterien sind (3). So erscheint eine personalisierte, auf den einzelnen Patienten mit metastasiertem NSCLC zugeschnittene Therapie möglich. Die Mutationstestung wird daher u.a. in der Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zum NSCLC empfohlen (8). Auch in Deutschland setzt sich die Empfehlung, standardmäßig auf Mutationen zu testen, immer mehr durch (20, 28).

Therapieoptionen bei negativem Mutationsstatus

Durch die Stratifizierung nach dem Mutationsstatus lassen sich auch die Therapieoptionen für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom und nicht veränderten EGFR oder ALK definieren. Bei ihnen ist eine Cisplatin-basierte Chemotherapie Standard. Diese erreicht im fortgeschrittenen Stadium des NSCLC eine Linderung der tumorbedingten Symptome und eine Verlängerung der Lebenszeit, v.a. wenn Cisplatin mit einem Zytostatikum der 3. Generation (Docetaxel, Gemcitabin, Paclitaxel, Pemetrexed oder Vinorelbin) kombiniert wird (9).

Im randomisierten Vergleich zu Best Supportive Care ergab sich für die Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie in Meta-Analysen eine signifikante Senkung des Mortalitätsrisikos um 27% bzw. eine absolute Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate von 10%. Es ließ sich eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 1,5 Monate erreichen (21). Diese Daten beziehen sich auf Patienten mit einem guten Performance-Status (ECOG 0, 1). In einer randomisierten Studie Anfang des neuen Jahrhunderts, in dem sog. 3. Generationszytostatika miteinander verglichen wurden, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kombinationen aus Cisplatin/Paclitaxel, Gemcitabin oder Docetaxel sowie Carboplatin/Paclitaxel bezogen auf das OS und die Zeit bis zum Progress (Abb. 5) (22).
 

Abb. 5: Kein signifikanter Unterschied bezügl. des Gesamtüberlebens (OS) zwischen 4 verschiedenen Platin-basierten Chemotherapieregimen (modifiziert nach (22)).
Cis=Cisplatin, Carbo=Carboplatin.
 

Eine Verbesserung des Überlebens konnte in einer prospektiv randomsierten Studie bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen mit der Kombination Pemetrexed und Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin gezeigt werden (8, 9). In der Studie ließ sich ein Vorteil von Cisplatin/Pemetrexed gegenüber Cisplatin/Gemcitabin hinsichtlich des OS in der Subgruppe der Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom nachweisen (11,8 vs. 10,4 Monate, HR=0,81; p=0,005) (23).

Bei Patienten, die keine Kontraindikationen gegenüber dem Angiogeneseinhibitor Bevacizumab (Avastin®) aufweisen, ist eine Kombinationstherapie aus Platin, einem 3. Generationszytostatikum und Bevacizumab eine gute Therapieoption. Aufgrund der Studienlage und präklinischer Ergebnisse ist der größte Synergismus vermutlich von einer Taxan-Kombination zu erwarten. Durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zur Platin-basierten Chemotherapie ließ sich das mediane OS bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom signifikant von etwa zehn auf über zwölf Monate verbessern (24). Eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper kann daher bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und einem Nicht-Plattenepithelkarzinom empfohlen werden. Auch eine Behandlung mit dem gegen EGFR gerichteten Antikörper Cetuximab (Erbitux®) kann in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Verlängerung der medianen Überlebenszeit bei EGFR-Expression führen (9). Cetuximab ist allerdings weltweit nicht für die Behandlung des NSCLC zugelassen.

Cisplatin-haltige Regime sollten nur Patienten mit ECOG-Performance-Status (PS) 0 und 1 erhalten. Bei Patienten mit PS 2 oder Patienten über 70 Jahren ist i.d.R. eine Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin angezeigt (9). Bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand kann auch eine Kombinationstherapie indiziert sein. In einer Studie verbesserte die Platin-Doublette Carboplatin/Paclitaxel in diesem Kollektiv sowohl OS als auch PFS gegenüber einer Standardmonotherapie aus Gemcitabin oder Vinorelbin. Die Studie beantwortet jedoch nicht, welche Patienten mit PS 2 von der Kombinationstherapie profitieren (25).

Zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms der Lunge bietet sich ebenfalls eine Kombination aus Cisplatin und einem Zytostatikum der 3. Generation (außer Pemetrexed) an (8, 9).

Der Stellenwert einer Erhaltungstherapie wird in der deutschen S3-Leitlinie von 2010 insgesamt als nicht gesichert beurteilt. Eine Zulassung für die Switch-Erhaltungstherapie besteht für Pemetrexed bei Nicht-Plattenepithelkarzinom und für Erlotinib für alle Histologien, wenn die Erstlinientherapie nur zu einer stabilen Erkrankung geführt hat (26, 27).

Möglicher neuer Therapiealgorithmus

Angesichts des deutlichen klinischen Nutzens für NSCLC-Patienten mit Mutationen in EGFR und ALK durch eine Therapie mit einem TKI (und Afatinib nach Zulassung) sowie Crizotinib, spielt die Mutationstestung eine zentrale Rolle. Nur so kann der Patient die für ihn optimale Therapie erhalten. Liegen keine Mutationen vor, ist die Platin-basierte Chemotherapie der Therapiestandard.

Ein künftiger Therapiealgorithmus könnte auf Basis der derzeit verfügbaren Daten wie folgt aussehen (Abb. 6): Nach histologischer Sicherung eines NSCLC wird der Mutationsstatus bei allen Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig von Raucherstatus und Geschlecht überprüft. Gelingt der Nachweis einer aktivierenden Mutation im EGFR, sind TKI wie Erlotinib oder Gefitinib sowie künftig nach Zulassung auch der ErbB-Family-Blocker Afatinib die Erstlinientherapie der Wahl. Lässt sich dagegen eine ALK-Mutation feststellen, sollte eine Crizotinib-Therapie zumindest in der Zweitlinie durchgeführt werden. Liegt ein NSCLC mit EGFR-Wildtyp vor, stehen bei Patienten mit einem ECOG-Performance-Status 0 oder 1 entweder eine Platin-basierte Chemotherapie oder eine Platindoublette mit Bevacizumab zur Verfügung. Bei einem Plattenepithelkarzinom mit gutem ECOG sollte eine Platin-basierte Chemotherapie eingesetzt werden.
 

Abb. 6: Möglicher neuer Therapiealgorithmus bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Nicht-Plattenepithel-NSCLC (8, 9, 17).
 

Fazit

Die Therapie des metastasierten NSCLC hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. So sind TKI bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus bezüglich des PFS und der Ansprechraten deutlich effektiver als Chemotherapie, weiterhin sind Translokationen im ALK-Gen prädiktiv für eine mögliche Therapie mit ALK-TKI. Dies geht jeweils mit einer Verbesserung der Symptomkontrolle und der Lebensqualität einher. Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie mit TKI ist die EGFR-Mutationstestung bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus und dem Geschlecht. Künftig können weitere Therapieoptionen beim NSCLC hinzukommen. Dafür sprechen etwa die Erfolg versprechenden Studienergebnisse der LUX-Lung-3-Studie zum ErbB-Family-Blocker Afatinib. Im Fokus werden Überlegungen zu möglichen Sequenzen der verfügbaren Therapieoptionen stehen. Bei Patienten mit Wildtyp-EGFR oder mit Plattenepithelkarzinom ist die Cisplatin-basierte Chemotherapie weiter die Erstlinientherapie der Wahl.

 


 

Prof. Dr. med. Frank Griesinger

Klinik für Hämatologie und Onkologie,
im Klinikzentrum Strahlentherapie, Hämatologie und Onkologie
Pius-Hospital Oldenburg
Georgstr. 12
26121 Oldenburg

Tel.: 0441/229 1611 (Sekretariat)
E-Mail: frank.griesinger@pius-hospital.de


Abstract

F. Griesinger, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Cancer Center Oldenburg, Pius-Hospital

Modern treatment options for patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) demonstrated prolonged progression-free survival (PFS) and response in selected patient groups. Those patients with EGFR-positive non-squamous cell-NSCLC benefit by a first-line therapy with tyrosine kinase inhibitors like gefitinib or erlotinib. The novel ErbB-family-blocker afatinib could soon provide a new therapeutic option for these patients associated with an improved control of symptoms and a better quality of life. In other patients with metastatic ALK-positive NSCLC a treatment with ALK inhibitors like crizotinib might be a successful option. Cisplatin combination chemotherapy is still standard first-line treatment of patients with wild-type-EGFR or -ALK and for patients with squamous cell carcinoma.

Keywords: NSCLC, non-small cell lung carcinoma, EGFR mutation, gene rearrangements in ALK, gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib, cisplatin combination chemotherapy, tyrosine kinase inhibitor, ALK inhibitor


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