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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2012

Aktuelle Therapieoptionen bei der chronischen lymphatischen Leukämie

A. Schnaiter, S. Stilgenbauer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm.

Bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) konnten in den letzten Jahren bemerkenswerte Forschritte erzielt werden. Mittels molekularer Genetik konnten verschiedene Risikogruppen und neue therapeutische Ziele ausfindig gemacht werden. Die Kombination aus Rituximab, Fludarabin und Cyclophosphamid hat sich mittlerweile als Goldstandard in der Erstlinien-Behandlung von Patienten in gutem Allgemeinzustand etabliert, bei Hochrisiko-Patienten mit einer 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation wird Alemtuzumab als Therapie-Alternative eingesetzt. Chlorambucil gilt weiterhin als Mittel der Wahl für ältere Patienten mit Komorbiditäten. Die allogene Stammzelltransplantation bietet nach wie vor die einzige Chance auf Heilung, ist jedoch mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden. Neuartige Ansätze fokussieren individualisierte und gezieltere Therapien. Neue Antikörper und sogenannte „Small Molecules“ erweitern die Möglichkeiten konventio-neller Chemotherapien. In diesem Artikel wird ein Überblick über die aktuellen therapeutischen Optionen in der Erstlinien-Therapie, für die Behandlung rezidivierter und refraktärer Erkrankung und über vielversprechende neuartige Behandlungsansätze gegeben.
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Nach Definition der WHO-Klassifikation ist die chronische lymphatische Leukämie (CLL) eine Neoplasie vom B-Zell-Typ. Sie zählt zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen und ist durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert. In epidemiologischen Datenbanken ist die CLL nicht nur das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom, sondern auch die häufigste Leukämieform beim Erwachsenen in der westlichen Hemisphäre. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren, die Inzidenz beträgt altersadaptiert zwischen 2 und 4 auf 100.000 pro Jahr. Trotz großer Fortschritte bei den Therapieoptionen in den letzten Jahren gilt die CLL auch heute noch als unheilbar.

Die CLL zeichnet sich durch eine Akkumulation von kleinen, morphologisch reifen Lymphozyten aus, die jedoch nicht immunkompetent sind. Die Erkrankung fällt meist zufällig in der Routinelaboruntersuchung durch eine Leuko- bzw. Lymphozytose auf. Weitere Krankheitszeichen wie Anämie und Thrombopenie, Lymphadenopathie, Hepato- und Splenomegalie können hinzukommen. Typisch sind auch Autoimmunzytopenien, B-Symptomatik und vermehrte Infektneigung.

Bezüglich Morphologie und Immunphänotyp ist die CLL homogen; trotzdem kann die Erkrankung klinisch sehr unterschiedlich verlaufen. Die meisten Patienten zeigen über Jahre hinweg einen indolenten Verlauf mit wenig Dynamik. Hier wird allgemein eine „Watch and wait“-Strategie empfohlen. Bei einigen Patienten kommt es jedoch zu frühem Progress und Therapiebedürftigkeit. Anerkannte Therapieindikationen sind v.a. ein schneller Anstieg der Lymphozytenzahlen (Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate), rasch progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie, Auftreten oder Verschlechterung von Anämie oder Thrombozytopenie, Autoimmunphänomene oder B-Symptomatik.

Um die Prognose bzw. den Krankheitsverlauf besser einschätzen zu können, wurden zunächst klinische Stadieneinteilungen etabliert. Vor allem genetische Untersuchungen haben aber in den letzten Jahren valide Hinweise auf Prognosefaktoren und Prädiktoren für das Therapieansprechen geliefert. Diese Erkenntnisse haben dazu beigetragen, dass die Therapie der CLL bereits heute immer mehr auf den individuellen Patienten zugeschnitten werden kann. Konventionelle Chemotherapie wird ergänzt durch Immuntherapie und Ansätze, die zielgerichtet tumorzelleigene Strukturen oder Faktoren des sogenannten „Microenvironment“, die das Tumorzellüberleben sichern, angreifen. Vor Einleitung einer CLL-spezifischen Therapie ist daher eine Untersuchung der genetischen Eigenschaften der Tumorzellen innerhalb und außerhalb von klinischen Studien empfohlen.

Erstlinientherapie

In den letzten Jahren hat es im Bezug auf die Therapieoptionen der CLL große Fortschritte gegeben, nicht zuletzt aufgrund neuer Erkenntnisse zu Biologie und genetischem Hintergrund der Erkrankung. Etwa 40 Jahre lang galten alkylierende Substanzen, vorrangig Chlorambucil, als Therapie der Wahl für Patienten mit zuvor unbehandelter CLL. In den 90er Jahren wurde Chlorambucil durch das Purinanalogon Fludarabin verdrängt. Die deutsche CLL-Studiengruppe (GCLLSG) veröffentlichte 2009 Ergebnisse einer Phase-III-Multicenter-Studie (CLL5), in der Fludarabin und Chlorambucil als Erstlinientherapie bei Patienten über 65 Jahren geprüft wurden. 193 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und in einen der beiden Therapiearme randomisiert. Die Behandlung mit Fludarabin erzielte eine signifikant höhere Remissionsrate und eine signifikant höhere Rate an Komplettremissionen (72% vs. 51%, bzw. 7% vs. 0%). Unterschiede im progressionsfreien Überleben wurden nicht festgestellt, auch das Gesamtüberleben wurde durch eine Behandlung mit Fludarabin gegenüber Chlorambucil nicht verlängert. Es zeigte sich somit kein relevanter Vorteil von Fludarabin gegenüber Chlorambucil bei der Behandlung älterer CLL-Patienten [1]. Eine weitere Multicenter-Studie an 777 Patienten (LRF CLL4) verglich die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) mit einer Monotherapie aus Fludarabin bzw. Chlorambucil. Auch hier gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Therapieoptionen, was das Gesamtüberleben betraf. Die Ansprechraten und Komplettremissionen ebenso wie das progressionsfreie Überleben waren allerdings in der Gruppe, die mit FC behandelt wurde, signifikant besser als in den beiden anderen Gruppen. Unter anderem diese Studie führte dazu, dass FC zunächst zur Standardtherapie der CLL wurde [2].

Goldstandard Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)

Aufgrund von In-vitro-Untersuchungen, die eine Synergie von FC mit dem monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab zeigten, wurde eine Studie an 224 bisher unbehandelten Patienten mit dieser Kombination durchgeführt. Es zeigten sich hohe Remissionsraten: 70% Komplettremissionen, 10% noduläre partielle Remissionen und 15% partielle Remissionen bei einer Gesamtremissionsrate von 95% [3]. Eine randomisierte Studie der deutschen CLL-Studiengruppe (CLL8) konnte erstmals eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch FCR bei einer Erstlinientherapie an Patienten ohne relevante Komorbidität zeigen (Abb. 1). 408 Patienten wurden mit FCR behandelt, weitere 409 Patienten erhielten nach dem damals gültigen Standard eine Therapie mit FC. Es zeigte sich ein signifikant besseres progressionfreies Überleben 3 Jahre nach Randomisierung für FCR (65% vs. 45%). In der multivariaten Analyse erwies sich FCR als unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben. Bemerkenswert ist dabei, dass damit die Wahl einer effektiven Erstlinientherapie den Krankheitsverlauf entscheidend zu beeinflussen scheint [4]. FCR wird heute als Goldstandard für die Erstlinientherapie bei Patienten in gutem Allgemeinzustand angesehen. Allerdings zeigt sich eine signifikante Abhängigkeit der Remissionsraten, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens von molekulargenetischen Faktoren. Konkret zeigen Patienten, deren CLL-Zellen eine 17p-Deletion aufweisen, ein schlechtes Therapieansprechen und kurze Überlebenszeiten.

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Abb. 1: CLL8-Studie: Gesamtüberleben aller Patienten (Vergleich von Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab vs. Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid). Nach [4].

Optionen für ältere Patienten mit Komorbidität

Das mediane Alter der Patienten, die in der CLL8-Studie behandelt wurden, lag bei 61 Jahren. Damit war die Studienpopulation deutlich jünger und auch in besserem Allgemeinzustand als die durchschnittliche CLL-Patientenpopulation. Weil die Therapie mit FCR mit einer nicht unerheblichen Nebenwirkungsrate einhergeht – v.a. Hämatotoxizität mit Leukopenie und Neutropenie – werden für ältere Patienten mit höherer Komorbidität in der Regel andere Regime bevorzugt. Neben der oben bereits erwähnten CLL5-Studie, die für Chlorambucil gegenüber einer Behandlung mit Fludarabin als Monotherapie bei älteren Patienten keinen signifikanten Nachteil sah, gab es noch weitere Ansätze für die Therapie dieser großen Patientengruppe. Auf dem Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH) wurden 2011 vorläufige Ergebnisse einer Studie vorgestellt, die eine Kombination aus Rituximab und Chlorambucil bei Patienten über 65 Jahren untersuchte, für die die Standardtherapie FCR nicht geeignet war. Patienten, die auf die Kombinationstherapie ansprachen, erhielten im Anschluss eine Rituximab-Erhaltungstherapie. 85 Patienten wurden bisher ausgewertet. Die Gesamtansprechrate lag bei 81,2% (n=69). 16,5% (n=14) erreichten eine komplette Remission, 2,4% (n=2) eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi). Eine Korrelation zwischen bekannten Prognosefaktoren und dem Ansprechen gab es nicht. Allerdings ergaben Genexpressionsanalysen interessante Muster. So waren bei Patienten, die kein Ansprechen zeigten, anti-apoptotische und proliferationsfördernde Zellsignalwege aktiviert [5].

Neben Chlorambucil ist das Alkylans Bendamustin seit vielen Jahren in der Therapie der CLL etabliert und hat in den letzten Jahren weiter an Popularität gewonnen. Maßgeblich dazu beigetragen hat eine Phase-III-Studie an 319 Patienten, die Bendamustin mit Chlorambucil verglich [6]. Die Gesamtansprechrate lag bei 68%. Bendamustin erwies sich Chlorambucil als überlegen: Komplettremissionen wurden in 31% vs. 2% der Fälle erreicht. Auch das mediane progressionsfreie Überleben war verlängert (21,6 vs. 8,3 Monate). Ebenfalls war die Remissionsdauer nach Bendamustin-Therapie länger (21,8 vs. 8 Monate). Allerdings traten unter Bendamustin auch häufiger schwere Infektionen auf (8% vs. 2%). Eine inzwischen geschlossene Phase-III-Studie der GCLLSG (CLL10) behandelt den Vergleich zwischen der Kombination aus Bendamustin und Rituximab mit dem FCR-Regime in der Erstlinientherapie. Ergebnisse werden für 2013 erwartet.

Bendamustin oder die Kombination aus Bendamustin und Rituximab stellen durch ihr Nebenwirkungsprofil besonders für ältere Patienten mit Komorbidität und Nierenfunktionseinschränkungen eine Therapiealternative dar.

Zur Zeit bietet die Deutsche CLL-Studiengruppe für Patienten mit Komorbiditäten eine dreiarmige, randomisierte Phase-III-Studie an, die die Wirksamkeit einer Kombination von GA-101, des ersten monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers der 2. Generation, mit Chlorambucil im Vergleich zu Rituximab und Chlorambucil bzw. zur Standardbehandlung Chlorambucil-Mono prüft (NCT01010061).

Alternativen für Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation

Patienten mit 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation weisen die schlechteste Prognose aller genetischen Untergruppen der CLL auf [7-9]. Die Daten der CLL8-Studie zeigten eindrücklich, dass für diese Patientengruppe FCR keine sehr wirksame Therapieoption darstellt [4]. Erstrebenswert sind hier Substanzen, deren Wirkung nicht vom p53-Signalweg abhängt (Abb. 2).

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Abb. 2: CLL8-Studie: Gesamtüberleben in der Gruppe der mit Chemoimmuntherapie behandelten Patienten aufgeschlüsselt nach genetischen Subgruppen. Nach [4].

Seit 2008 ist der monoklonale Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab (Campath-1H) für die Erstlinientherapie von Patienten, die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind, zugelassen. Erste vielversprechende Ergebnisse für Alemtuzumab in der Therapie bisher unbehandelter CLL-Patienten wurden bereits 1996 an einer kleinen Patientengruppe von Osterborg et al. geliefert. 9 Patienten wurden 18 Wochen lang 3 mal wöchentlich mit bis zu 30 mg Alemtuzumab als intravenöse oder subkutane Gabe behandelt. Die Ansprechrate lag bei 89% mit 3 kompletten Remissionen und 5 partiellen Remissionen. Bei keinem Patienten konnten im peripheren Blut noch CLL-Zellen nachgewiesen werden, bei 7 Patienten verschwand die CLL sogar aus dem Knochenmark. Die Verträglichkeit war gut, es trat lediglich bei einem Patienten eine CMV-Pneumonitis auf. Alle Patienten entwickelten eine Lymphopenie [10]. Bisher existierte nur eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, die Alemtuzumab mit Chlorambucil in der Erstlinientherapie verglich. 297 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Die Gesamtansprechrate lag für Alemtuzumab bei 83%, für Chlorambucil bei 55%. Mit Alemtuzumab konnten 24% komplette Remissionen erreicht werden, nur 2% dagegen mit Chlorambucil. Ein besonders interessanter Aspekt der Alemtuzumab-Therapie ist, dass bei einigen Patienten eine minimale Resterkrankung (MRD) effektiv aus dem Knochenmark entfernt werden kann. Dies kann die Prognose verbessern [11, 12]. Durch Alemtuzumab wurde außerdem eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht. Die Zeit, bis eine weitere Therapie notwendig wurde, war gegenüber Chlor-ambucil klar verlängert (23,3 Monate vs. 14,7 Monate) [13]. Eine Eigenheit der Therapie mit Alemtuzumab ist das gehäufte Auftreten von opportunistischen Infektionen und CMV-, aber auch HSV-Reaktivierungen. Dementsprechend sind ein Monitoring der CMV-Reaktivierung sowie Infektionsprophylaxen etwa mit Cotrimoxazol und Aciclovir während der Therapie obligatorisch. Bei der Subgruppe von Patienten mit 17p-Deletion zeigte sich in dieser Studie ein wesentlich besseres Ansprechen der Therapie mit Alemtuzumab, allerdings ein kurzes progressionsfreies Überleben.

Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Option in der Behandlung der CLL. Sie sollte bei der Behandlung von Hochrisikopatienten in gutem Allgemeinzustand bereits in der Erstlinientherapie in Erwägung gezogen und innerhalb einer klinischen Studie durchgeführt werden [14]. Ihre Rolle liegt vorrangig in der Konsolidierung, nachdem in der Induktionstherapie eine Remission erreicht wurde. Ergebnisse einer prospektiven Studie an 100 Patienten zur allogenen Stammzelltransplantation bei der CLL zeigten ein Gesamtüberleben von 65% nach 4 Jahren. Es wurde eine Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) basierend auf Fludarabin und Cyclophosphamid durchgeführt. Unabhängig vom genetischen Subtyp konnten lange MRD-negative Überlebenszeiten erreicht werden: 52% der Patienten waren ein Jahr nach Transplantation noch immer frei von minimaler Resterkrankung [15]. Eine retrospektive Erhebung prüfte, ob durch die allogene Stammzelltransplantation für Patienten mit 17p-Deletion eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens erreicht werden kann. 44 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Der Großteil der Patienten (89%) erhielt eine Konditionierung mit reduzierter Intensität. Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 44%, 37% waren nach 3 Jahren noch nicht progredient geworden. 9 Patienten hatten nach mehr als 4 Jahren Beobachtungszeit noch immer kein Rezidiv erlitten [16].

An neuen Substanzen wird für die Erstlinientherapie v.a. der Immunmodulator Lenalidomid in klinischen Studien geprüft. Lenalidomid wirkt über Aktivierung von Effektorzellen (NK-Zellen, zytotoxische T-Zellen) und Beeinflussung des sogenannten Microenvironments, also der Umgebungsfaktoren, die das Überleben der Tumorzellen sichern. Auf dem ASH 2011 wurden dazu erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie an 69 Patienten in zwei Altersgruppen (Arm A < 65 Jahre und Arm B ≥ 65 Jahre) präsentiert. Die Lenalidomid-Dosis wurde beginnend mit 2,5 mg täglich bis auf 10 mg täglich gesteigert.

Zusätzlich wurde Rituximab ebenfalls in einschleichender Dosierung verabreicht. Die Behandlung erstreckte sich über insgesamt 7 Zyklen. Die Gesamtansprechrate lag bei 88%, davon waren 16% komplette Remissionen und 11% partielle Remissionen. In Studienarm B beendeten deutlich weniger Patienten die Therapie (16/27 vs. 35/39). Auch die Dosissteigerung bzw. Erhaltung bei 10 mg täglich war in diesem Arm nur begrenzt möglich. Gründe dafür wurden darin gesehen, dass sich die älteren Patienten zu Therapiebeginn bereits in einem höheren Erkrankungsstadium befanden als die jüngere Gruppe, auch die Toxizität war für die älteren Patienten höher [17].

Neue Therapieoptionen im Rezidiv und bei refraktärer CLL

Eine refraktäre Erkrankung liegt vor, wenn eine Therapie nicht angesprochen hat, also keine komplette, aber auch keine partielle Remission erreicht wurde, oder wenn die Erkrankung bereits weniger als 6 Monate nach Beendigung einer Therapie wieder progredient ist [18]. Häufig wird „refraktär“ gleichgesetzt mit „Fludarabin-refraktär“, da Fludarabin meist Bestandteil der wirksamen Erstlinientherapie ist. Das Purinanalogon Fludarabin entfaltet seine Wirkung über den p53-Signalweg. Bei Deletion des kurzen Armes von Chromosom 17 weist das verbleibende Allel jedoch in mehr als 80% der Fälle auch eine Mutation von TP53 auf [19]. Daher wird eine „Fludarabin-refraktäre“ Erkrankung gehäuft bei Patienten mit TP53-Mutation und/oder 17p-Deletion gesehen. Dabei ist die Prognose von Patienten mit TP53-Mutation vergleichbar schlecht wie die von Patienten mit 17p-Deletion ohne zusätzliche TP53-Mutation [9]. Eine Analyse von 328 Fällen der CLL4-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe identifizierte die Deletion bzw. Mutation von TP53 als stärksten prognostischen Faktor für progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben (Abb. 3).

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Abb. 3: Patienten mit TP53-Mutation (orange) zeigen sowohl bei progressionsfreiem Überleben (A), als auch bei Gesamtüberleben (B) ähnlich schlechte Ergebnisse wie Patienten mit 17p-Deletion (blau) im Vergleich mit den übrigen Patienten (grün). Nach [9].

Das Rezidiv ist dadurch definiert, dass die Erkrankung erst wiederkehrt, wenn für die Dauer von wenigstens 6 Monaten nach einer Therapie zumindest eine partielle Remission erzielt wurde. Ein Rezidiv innerhalb von 2 oder 3 Jahren nach intensiver Therapie (z.B. FC, FCR, R-Bendamustin etc.) beeinflusst die Prognose in ähnlich ungünstiger Art und Weise [20]. Die Therapieindikation im Rezidiv folgt im Wesentlichen der der Erstlinientherapie. Liegen keine entsprechenden Kriterien vor, wie sie z.B. in den Leitlinien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) aufgeführt sind, sollte eine „Watch and wait“-Strategie verfolgt werden. Die Auswahl der Zweitlinientherapie richtet sich nach dem Alter und Allgemeinzustand des Patienten, nach den Vortherapien und dem Ansprechen darauf, sowie nach genetischen Risikofaktoren.

Alemtuzumab

Der monoklonale Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab wurde 2001 in den USA und der EU für die Behandlung der Fludarabin-refraktären CLL zugelassen. Der Antikörper richtet sich gegen das CD52-Antigen auf reifen Lymphozyten. CD52 ist sowohl auf B- als auch auf T-Lymphozyten hoch exprimiert. Die Funktion des Antigens und der Wirkmechanismus von Alemtuzumab sind dagegen noch weitgehend unbekannt. Es wird angenommen, dass antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Komplementaktivierung zum Zelltod führen [21]. Auch ein p53-unabhängiger Zelltodmechanismus über ein Crosslinking von CD52-haltigen Lipid Rafts wurde beschrieben, der die Effektivität bei CLL mit TP53-Mutation erklären könnte [22]. Eine Multicenter-Studie in den USA und Europa verglich die Gabe von Alemtuzumab i.v. bei 93 Fludarabin-refraktären Patienten mit historischen Kohorten und fand bessere Überlebensdaten. Es wurden 2% komplette Remissionen und 31% partielle Remissionen erreicht. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 16 Monaten, die mediane Zeit bis zum Progress bei 4,7 Monaten [23]. Alemtuzumab wird heute in der Regel subkutan verabreicht, was einen deutlichen Zugewinn an Komfort für die Patienten bedeutet. Dass diese Verabreichungsform der intravenösen Gabe in ihrer Wirksamkeit ebenbürtig ist, zeigte die CLL2H-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe. Bei einer Gesamtansprechrate von 34% wurden 4% komplette Remissionen erreicht. Es gab keine Unterschiede in der Effektivität der Therapie in den verschiedenen genetischen Untergruppen, so sprachen Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion oder 11q-Deletion genauso gut an wie Patienten mit anderem Risikoprofil. Besonders hervorzuheben ist, dass auch eine TP53-Mutation und ein unmutierter IGHV-Status das Therapieansprechen und Überleben nicht negativ beeinflussten [24].

In der Behandlung der CLL ist Alemtuzumab noch immer die Substanz mit der höchsten Wirksamkeit („single agent activity“). Die Rate der infektiösen Komplikationen hängt wie bei allen Therapien insbesondere von der Art und Intensität der Vortherapie und vom Erkrankungsstatus ab. Opportunistische Infektionen und CMV- oder HSV-Reaktivierungen sind gefürchtete Nebenwirkungen insbesondere bei refraktärer und stark vortherapierter CLL. Bei diesen Patienten sind eine engmaschige Überwachung und eine effektive Infektionsprophylaxe besonders wichtig.

Ofatumumab

Der voll humanisierte Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (HuMax-CD20) ist seit 2010 europaweit für die Behandlung der CLL zugelassen, wenn die Erkrankung auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktär ist. Die Zulassung basierte hauptsächlich auf den Ergebnissen zweier klinischen Studien: einer Phase-I/II-Studie an 33 Patienten, die in 3 Kohorten verschiedene Schemata der Dosiseskalation prüfte und einer einarmigen multizentrischen Studie (Hx-CD20-406), in die 206 Patienten eingeschlossen wurden und die ein festes Dosisschema untersuchte. In der ersten Studie wurde Ofatumumab über 4 Zyklen verabreicht. Die Verträglichkeit war gut; die häufigsten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen und vorübergehende Fieberepisoden, vermehrte Müdigkeit und Schweißneigung, sowie Hautausschläge. Bei 51% der Patienten traten Infektionen auf, meist vom Grad 1 oder 2, jedoch auch eine interstitielle Pneumonie mit tödlichem Ausgang. In der Kohorte mit der höchsten Zieldosis (2.000 mg) wurde eine Ansprechrate von 50% erreicht. Es gab keine kompletten Remissionen [25].

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Abb. 4: Gesamtüberleben in den zytogenetischen Untergruppen: 17p Deletion (grün), 11q Deletion (orange), andere Untergruppen (blau). Nach [24].

Zwischenergebnisse von 138 Patienten der zweiten Studie wurden 2010 veröffentlicht. Zwei Gruppen waren untersucht worden: Patienten, die auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktär waren (FA-ref) und Patienten, die auf Fludarabin refraktär waren und zusätzlichen einen Tumorbulk über 5 cm Größe aufwiesen (BF-ref). Ofatumumab wurde einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 8 Wochen, gefolgt von 4 monatlichen Infusionen, intravenös verabreicht.

Die Gesamtansprechrate lag in der FA-ref-Gruppe bei 58%, in der BF-ref-Gruppe bei 47%. Infusionsreaktionen und Infektionen überwiegend von Grad 1 oder 2 stellten die häufigsten Nebenwirkungen dar [26]. Die abschließenden Ergebnisse wurden auf dem ASH 2010 vorgestellt. Demzufolge lag die Gesamtansprechrate bei 51% in der FA-ref-Gruppe und in der BF-ref-Gruppe bei 44%. Zwei Patienten in der BF-ref-Gruppe erlangten eine komplette Remission. Bei 63% der Patienten traten Infusionsreaktion auf, gehäuft während der ersten beiden Gaben. 8% der Patienten starben an Infektionen. Unter den Infektionen von mindestens Schweregrad 3 traten am häufigsten Pneumonien auf. Thrombozytopenien vom Grad 3 und höher traten bei 4% der Patienten auf, Fieber in Neutropenie bei 2%. Eine Folgeanalyse ergab außerdem, dass Ofatumumab unabhängig von einer Vorbehandlung mit Rituximab wirksam ist [27].

Lenalidomid

Der Immunmodulator Lenalidomid ist ein Strukturanalogon von Thalidomid. Allerdings scheint die Substanz bei der CLL potenter und weniger nebenwirkungsbehaftet zu sein. Ein teratogenes Potential ist jedoch auch hier nicht auszuschließen. Die Wirkmechanismen sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Für CLL-Zellen etwa konnte bisher keine direkte Zelltodinduktion nachgewiesen werden, jedoch wurden in In-vitro-Untersuchungen T- und NK-Zellen aktiviert [28]. Zytokine wie TNF-alpha, VEGF und IL-6 werden gehemmt [29, 30]. Es wird daher angenommen, dass Lenalidomid in CLL-Zellen über Beeinflussung von Faktoren des Microenvironments indirekt Zelltod verursacht.

In klinischen Studien zeigte sich eine charakteristische Nebenwirkung von Lenalidomid, die sogenannte Tumor-Flare-Reaktion. Dabei kommt es zu zunehmender schmerzhafter Lymphadenopathie, Knochenschmerzen, Hautausschlägen und Fieber. Die Tumor-Flare-Reaktion sollte nicht mit einem Krankheitsprogress verwechselt werden. Therapeutisch werden Steroide und nichtsteroidale Antiphlogistika eingesetzt.

Zwei Phase-II-Studien zeigten bisher die Effektivität von Lenalidomid bei relabierter bzw. refraktärer CLL. In der ersten Studie an 45 Patienten (51% davon Fludarabin-refraktär) wurde eine tägliche Dosis von 25 mg p.o. an 21 Tagen eines 28-tägigen Zyklus eingesetzt. Die Gesamtansprechrate lag bei 47%. 9% der Patienten erlangten eine komplette Remission. Häufigste Nebenwirkungen waren vermehrte Müdigkeit (83%), Tumor-Flare-Reaktion (58%) und Myelosuppression [31]. Die zweite Studie prüfte ein Dosiseskalationsschema an 44 Patienten: die initiale Dosis lag bei 10 mg und wurde 28 Tage lang verabreicht. In Schritten von 5 mg pro Zyklus wurde die Dosis auf maximal 25 mg täglich gesteigert. Die Gesamtansprechrate lag hier bei 32%, komplette Remissionen wurden in 7% erreicht, partielle Remissionen in 23% der Fälle. 39% der Patienten erlitten einen Progress. Auch hier kam es in 12% der Zyklen zu Tumor-Flare-Reaktionen. Myelosuppression war das häufigste unerwünschte Ereignis [32].

Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Phase-I-Studie war es, das maximal tolerierte Dosiseskalationslevel bei der Behandlung von Patienten mit Fludarabin-Refraktärität oder Rezidiv mit Lenalidomid zu identifizieren. Die Studie war ursprünglich als Phase-II/III-Studie mit festen Dosen von 10 mg bzw. 25 mg täglich über 21 Tage geplant gewesen. Allerdings war es bereits bei den ersten 18 eingeschlossenen Patienten zu erheblichen Komplikationen durch das Tumorlysesyndrom gekommen, so dass ein Amendment erforderlich wurde [33]. 52 Patienten konnten in die Phase-1-Studie eingeschlossen werden. Die Dosiseskalation gelang bis 20 mg täglich, das maximal tolerierte Dosiseskalationslevel wurde nicht erreicht. Neutropenie und Thrombopenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3 bis 4. Die Autoren schlussfolgern, dass Lenalidomid mit hinreichender Sicherheit bis 20 mg täglich aufdosiert werden kann [34]. Zwischenergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie (CLL-009) zu unterschiedlichen Startdosen mit Dosiseskalation zeigten bisher 3% komplette Remissionen, 35% partielle Remissionen und 21% stabile Erkrankungen. Bei 29% der Patienten war die Erkrankung progredient. Häufigste unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 bis 4 waren wiederum Neutropenie und Thrombopenie. Ein Patient erlitt ein Tumorlysesyndrom vom Schweregrad 1, Tumor-Flare-Reaktionen vom Grad 3 bis 4 traten in 12% der Fälle auf, ebenso vermehrte Müdigkeit [35]. Eine weitere Phase-II-Studie untersuchte die Kombination von Rituximab und Lenalidomid in der Refraktär- bzw. Rezidivsituation. 59 Patienten wurden eingeschlossen. Lenalidomid wurde in einer Dosis von 10 mg täglich verabreicht, eine Dosisreduktion war bei hämatologischer Toxizität von mindesten Grad 3 bis auf 2,5 mg täglich möglich. Das Gesamtansprechen lag bei 66% bei 10% kompletten Remissionen und 39% partiellen Remissionen. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 83%. Bei einem Patienten kam es zu einem Tumorlysesyndrom vom Schwergrad 3. Ansonsten waren die häufigsten Nebenwirkungen vermehrte Müdigkeit, Neutropenie und Thrombopenie, sowie Infektionen. Tumor-Flare-Reaktionen traten in 27% der Fälle auf und waren maximal vom Grad 2 [36].

Lenalidomid ist in der Behandlung der refraktären bzw. rezidivierten CLL als Option zu sehen. Eine einschleichende Dosierung wird allgemein empfohlen, um ein Tumorlysesyndrom zu vermeiden. Häufigste unerwünschte Wirkung ist neben vermehrter Müdigkeit die Hämatotoxizität, so dass engmaschige Blutbildkontrollen erforderlich sind. Darüber hinaus muss bei der Behandlung mit Lenalidomid mit Tumor-Flare-Reaktionen gerechnet werden, die jedoch in der Regel gut zu beherrschen sind.

Flavopiridol

Flavopiridol ist ein breit wirkender Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs). CDKs sind an der Regulation des Zellzyklus, der Transkription und der mRNA-Prozessierung beteiligt. In CLL-Zelllinien und primären Zellen induziert Flavopiridol über Aktivierung von Caspase-3 Apoptose [37]. Es führt auch zu verminderter Expression von Mcl-1 und XIAP, die in CLL-Zellen konstitutiv hoch exprimiert sind [38].

Ergebnisse früher klinischer Studien waren eher enttäuschend [39, 40]. In-vitro-Experimente ergaben, dass die Proteinbindung von Flavopiridol in humanem Serum viel höher ist als in Rinderserum. Daher war die erforderliche therapeutische Dosis von Flavopiridol unterschätzt worden, und es wurde ein neues Dosisschema entwickelt. In einer Phase-1-Studie wurden 52 Patienten mit rezidivierter symptomatischer CLL oder SLL 4 Wochen lang einmal wöchentlich mit einer 30-minütigen Aufsättigungsdosis behandelt, die von einer kontinuierlichen Infusion über 4 Stunden gefolgt wurde. Ein Zyklus dauerte 6 Wochen lang, es wurden insgesamt 6 dieser Zyklen verabreicht. 40% der Patienten erreichten eine partielle Remission, das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 12 Monaten. 30 Patienten erlitten ein akutes Tumorlysesyndrom, ein Patient starb daran. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Diarrhoe und ein Cytokine Release Syndrome [41]. 121 Patienten wurden protokollgemäß behandelt und erhielten eine Infektionsprophylaxe gegen HSV/VZV und Pneumocystis jirovecii. Bei 34 Patienten kam es zusammen zu 43 Infektionen. 22 davon waren mit Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 assoziiert. Zu den infektiösen Komplikationen zählten Pneumonien (4%), bakterielle Septitiden (1%), Sinusitis oder Bronchitis (8%), virale Atemwegsinfektionen (6%), Haut- oder Weichgewebsinfektionen (4%), katheterassoziierte Infektionen (6%) und Infektionen der Harnwege (2%) [42].

In einer Phase-II-Studie wurden 64 Patienten nach dem obigen Schema behandelt. Sie erhielten 30 mg/m² als i.v.-Bolus gefolgt von 30 mg/m² als kontinuierliche Infusion im ersten Zyklus. Wenn es nicht zu einem schweren Tumorlysesyndrom kam, wurde die Dosis der kontinuierlichen Infusion ab dem zweiten Zyklus auf 50 mg/m² gesteigert. Ein Amendment des Protokolls reduzierte die Zykluslänge auf 4 Wochen und die Zahl der Behandlungen pro Zyklus auf drei. Um einem Cytokine Release Syndrome entgegenzuwirken, wurden 20 mg Dexamethason gegeben; die Begleitmedikation wurde um Ciprofloxacin und Pegfilgrastim ergänzt. 47% der Patienten erreichten eine partielle, 1,6% der Patienten eine komplette Remission. Die Verträglichkeit der Therapie konnte verbessert werden. In nur 2% der Fälle kam es noch zu einem Tumorlysesyndrom [43].

Die endgültigen Ergebnisse einer multizentrischen Studie in USA und Europa zur Zulassung von Flavopiridol im Rezidiv oder bei refraktärer CLL (NCT00464633) sind bisher noch nicht veröffentlicht. Jedoch wurde eine Zwischenauswertung bereits auf dem ASH 2010 präsentiert. 108 Patienten waren bis dahin behandelt worden, wovon lediglich 68 Patienten mindestens 2 Therapiezyklen beenden konnten. Die übrigen 40 Patienten brachen die Therapie v.a. aufgrund von Krankheitsprogress (28%) und unerwünschter Nebenwirkungen (43%) ab. Das Gesamtansprechen lag bei 31%; es gab nur partielle Remissionen. An SAEs (serious adverse events) traten Infektionen (32%), Tumorlysesyndrom (19%), Diarrhoen (17%) und Neutropenie (15%) auf. Drei Todesfälle wurden mit Flavopiridol in Verbindung gebracht (Colitis, Pseudomonadensepsis und Tumorlysesyndrom) [44]. Insgesamt gesehen bleibt Flavopiridol in der klinischen Anwendung eher hinter den Erwartungen zurück.

ABT-263 (Navitoclax)

ABT-263 ist ein oral bioverfügbares BH3-Mimetikum und zählt zu den sogenannten Small Molecules. Es bindet an die anti-apoptotischen Mitglieder der Bcl-2-Familie Bcl-2, Bcl-XL und Bcl-w und verhindert deren Bindung an die proapoptotischen Moleküle Bax und Bak. Dadurch wird der mitochondriale Apoptoseweg aktiviert. In den meisten In-vitro-Experimenten wurde ABT-737 verwendet, ein Strukturanalogon von ABT-263, das jedoch nicht oral bioverfügbar und metabolisch instabil ist. In primären CLL-Zellen induzierte ABT-737 bei einer EC50 von 7 nM nach 4 Stunden Inkubationszeit Apoptose [45]. In Versuchen in Vollblut wies ABT-263 eine EC50 von mehr als 10 µM nach 4 Stunden Inkubationszeit auf, während die EC50 in serumfreien Versuchsansätzen weniger als 1 µM betrug. In humanem Plasma wird die Substanz stark an Albumin gebunden [46]. Bei der Planung von klinischen Studien mit der Substanz muss das berücksichtigt werden.

Zwischenergebnisse einer Phase-I/IIa-Studie an 21 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL zeigten eine Gesamtansprechrate von 33%. Komplette Remissionen wurden nicht erreicht, jedoch kam es bei 2 Patienten zu radiologisch bestätigten partiellen Remissionen, 8 Patienten hatten eine stabile Erkrankung und 2 weitere wurden progredient. Die Inhibition von Bcl-XL führt zu Thrombozytopenie. Um dies zu vermeiden, wurde eine Aufsättigung mit 100 mg, verabreicht über 7 Tage, durchgeführt, die von einer kontinuierlichen Gabe von bis zu 300 mg täglich für insgesamt 21 Tage gefolgt wurde. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Diarrhoe (52%), Übelkeit (44%), Erbrechen (24%), vermehrte Müdigkeit (24%), Thrombozytopenie (20%) und Neutropenie (12%) [47]. Die endgültigen Ergebnisse zeigten klinische Aktivität sowohl bei Patienten mit Fludarabin-refraktärer Erkrankung, als auch bei großen Lymphom-Massen und 17p-Deletion. Von 26 Patienten, die mit mindestens 110 mg täglich behandelt werden konnten, erlangten 35% eine partielle Remission. Bei 7 Patienten blieb die Erkrankung stabil. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 25 Monaten. Thrombozytopenie durch Inhibition von Bcl-XL war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Die Autoren empfahlen eine Dosis von 250 mg täglich für weiterführende Phase-II-Studien [48].

Erste Ergebnisse einer laufenden Phase-I-Studie zur Kombination von ABT-263 mit FCR bzw. Bendamustin/Rituximab (BR) zeigten eine Gesamtansprechrate von 81% für die Kombination mit BR. Eine übermäßige Myelotoxizität der Kombination aus Immunchemotherapie und ABT-263 wurde nicht beobachtet [49].

CAL-101

In CLL-Zellen wurde eine erhöhte Aktivität von Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) nachgewiesen. PI3-Kinasen sind an zahlreichen essentiellen Zellfunktionen beteiligt: Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung, Überleben, Migration und Adhäsion. Die zentrale Rolle dieses Enzyms hat lange Zeit die Entwicklung bzw. Anwendung eines Inhibitors in der Krebstherapie gebremst. Jedoch konnte schließlich nachgewiesen werden, dass eine Isoform des Enzyms, die PI3K-p110δ nur in hämatopoetischen Zellen vorkommt; in CLL-Zellen ist diese hoch exprimiert. In vitro führte der spezifische Inhibitor CAL-101 in CLL-Zellen zu Apoptose, T-Zellen oder NK-Zellen blieben jedoch unbeeinträchtigt [50]. Außerdem hemmt die Substanz die Signalwege des B-Zell-Rezeptors und führt zu verminderter Ausschüttung von Chemokinen, so dass das Überleben der CLL-Zellen nicht nur direkt, sondern auch indirekt über Beeinflussung des Microenvironments beeinträchtigt wird [51]. CAL-101 ist oral bioverfügbar.

Erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie an 27 Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL zur Kombination mit Rituximab und/oder Bendamustin wurden auf dem ASH 2011 vorgestellt. CAL-101 wurde dabei in 28-tägigen Zyklen verabreicht. Auffallend war v.a. eine deutliche Verbesserung der Lymphadenopathie: mehr als 75% der Patienten erreichten eine Reduktion der Lymphknotengröße um mindestens 50%, dies meist bereits innerhalb der ersten beiden Zyklen [52]. Ein Charakteristikum der Monotherapie mit CAL-101 scheint eine initial zunehmende Lymphozytose zu sein (bis über 50% im Vergleich zum Ausgangswert), die in den ersten beiden Zyklen ihren Höhepunkt erreicht und dann langsam wieder abnimmt, allerdings zeitlich variabel ist. Als Grund hierfür wird eine Umverteilung der Lymphozyten vom Gewebekompartiment ins periphere Blut angenommen [53]; dies begründet auch die rasche Abnahme der Lymphknotengröße, die während der Therapie beobachtet werden kann.

PCI-32765

Der B-Zell-Rezeptor und die durch ihn vermittelten Signalwege sind essentiell für die Entwicklung der normalen B-Lymphozyten. Bruton’s Tyrosin Kinase (BTK) ist ein zentraler Bestandteil dieser Signalwege. Der irreversible BTK-Inhibitor PCI-32765 ist oral verfügbar und zeigte hohe Aktivität und gute Verträglichkeit in einer Phase-Ib/II-Studie an 61 Patienten mit CLL oder SLL. 72% der Patienten wiesen mindestens einen Hochrisikofaktor auf: 17p-Deletion, 11q-Deletion oder unmutierten IGHV-Status. Es wurden zwei Kohorten geprüft: die Patienten waren entweder mindestens 65 Jahre alt und nicht vorbehandelt oder befanden sich in Rezidiv- bzw. Refraktärsituation. Erste Ergebnisse zu der letzteren Kohorte wurden auf dem ASH 2011 präsentiert. Zwei Dosisstufen wurden untersucht: 420 mg und 840 mg. Bei der Therapie mit dem BTK-Inhibitor ist bei Ansprechen ein charakteristischer Verlauf der Lymphozytenzahlen zu erwarten: Zunächst kommt es in den ersten 2 Therapiemonaten zu einem weiteren Anstieg der Lymphozytenzahlen, im Verlauf fallen diese dann wieder ab. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Studie waren Diarrhoe, vermehrte Müdigkeit, Übelkeit und subkutane Blutungen, alle lediglich Grad 1 oder 2. Nur bei 21% der Patienten wurden Nebenwirkungen Grad 3 und höher dokumentiert. Die Gesamtansprechrate lag in der Kohorte mit der niedrigeren Dosis bei 70% nach 10,2 Monaten, in der Kohorte mit der höheren Dosis bei 44% nach 6,5 Monaten. Bei 8% der Patienten kam es unter der Behandlung zu einem Progress. Das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten liegt hoch bei 92% (420 mg) und 90% (840 mg). Diese Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Der B-Zell-Rezeptor und seine Signalwege werden zukünftig zunehmend Angriffspunkt innovativer Substanzen sein.

Schlusswort

Seit der Einführung von Fludarabin in die Therapie wurden große Fortschritte bei der Behandlung der CLL erzielt. Rituximab ist in Kombination mit konventioneller Chemotherapie sehr effektiv und stellt den Standard sowohl in der Erstlinien- als auch in der Zweitlinientherapie dar. Bei Fludarabin-refraktärer Erkrankung werden durch den Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab Ansprechraten von bis zu 33% erzielt. Ofatumumab bietet Patienten, die auf Fludarabin und auf Alemtuzumab refraktär waren, eine andere sinnvolle Therapieoption. Hierauf aufbauend sind weitere therapeutische Antikörper bei der CLL in Entwicklung. Molekulargenetische Erkenntnisse haben bereits heute dazu geführt, dass die Therapie individueller auf bestimmte Patientengruppen zugeschnitten werden kann. Individualisierte Therapieschemata werden in Zukunft zunehmend an Bedeutung gewinnen. Einen wichtigen Beitrag dazu liefern neue Substanzen, die gezielt bestimmte Tumorzellstrukturen angreifen oder in das komplexe Zusammenspiel von Tumorzelle und Microenvironment eingreifen. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Lenalidomid, CAL-101, ABT-263 und PCI-32765, sowie zusätzliche Vertreter mit ähnlichen biologischen Angriffspunkten. Zahlreiche weitere Substanzen befinden sich zur Zeit noch in Entwicklung oder haben bereits frühe Studienphasen erreicht. Daneben werden innovative diagnostische Untersuchungsmethoden wie die Next Generation Sequencing Technologie unsere Kenntnisse über die Biologie der CLL erweitern und neue prädiktive und prognostische Marker hervorbringen.

4 Dr. med. Andrea Schnaiter

Klinik für Innere Medizin III
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm

Tel.: 0731-500-45730

E-Mail: andrea.schnaiter@uniklinik-ulm.de


Abstract

A. Schnaiter, S. Stilgenbauer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm.

Therapeutic options in chronic lymphocytic leukemia (CLL) have considerably advanced during the last years. Molecular genetics revealed different risk groups and novel therapeutic targets. The combination of rituximab, fludarabine and cyclophosphamide has become gold standard in the first-line treatment of physically fit patients, alemtuzumab is an alternative in the therapy of high-risk patients with 17p deletion and/or TP53 mutation. Chlorambucil has not yet lost its relevance for elderly patients with comorbidities, and allogeneic stem cell transplantation offers the only chance of cure but not without a substantial risk of mortality. Novel approaches focus on more individualized and targeted therapies. New antibodies and small molecules augment the possibilities of conventional chemotherapy. This review provides an overview of the current therapeutic options for first-line treatment, relapsed and refractory disease and of promising novel treatment approaches.

Keywords: CLL, first-line treatment, refractory, relapsed


Literatur:
1. Eichhorst BF, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;114:3382-3391.
2. Catovsky D, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:230-239.
3. Keating MJ, et al. Early Results of a Chemoimmunotherapy Regimen of Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab As Initial Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2005;23:4079-4088.
4. Hallek M, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164-1174.
5. Foa R, et al. Rituximab Plus Chlorambucil As Initial Treatment for Elderly Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Effect of Pre-Treatment Biological Characteristics and Gene Expression Patterns on Response to Treatment. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:294.
6. Knauf WU, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27:4378-4384.
7. Dohner H, et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood. 1995;85:1580-1589.
8. Dohner H, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.
9. Zenz T, et al. TP53 Mutation and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2010.
10. Osterborg A, et al. Humanized CD52 monoclonal antibody Campath-1H as first-line treatment in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1996;93:151-153.
11. Moreton P, et al. Eradication of Minimal Residual Disease in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia After Alemtuzumab Therapy Is Associated With Prolonged Survival. J Clin Oncol. 2005;23:2971-2979.
12. O‘Brien SM, et al. Alemtuzumab as treatment for residual disease after chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2003;98:2657.
13. Hillmen P, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
14. Dreger P, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2006;21:12.
15. Dreger P, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood. 2010;116:2438-2447.
16. Schetelig J, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: A Retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation Analysis. J Clin Oncol. 2008;26:5094-5100.
17. James DF, et al. Lenalidomide and Rituximab for the Initial Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) A Multicenter Study of the CLL Research Consortium. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:291.
18. Hallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:5446-5456.
19. Zenz T, et al. From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2010;10:37-50.
20. Tam CS, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112:975-980.
21. Golay J, et al. Effect of alemtuzumab on neoplastic B cells. Haematologica. 2004;89:1476-1483.
22. Mone AP, et al. Alemtuzumab induces caspase-independent cell death in human chronic lymphocytic leukemia cells through a lipid raft-dependent mechanism. Leukemia. 2006;20:272-279.
23. Keating MJ, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99:3554-3561.
24. Stilgenbauer S, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:3994-4001.
25. Coiffier B, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood. 2008;111:1094-1100.
26. Wierda WG, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28:1749-1755.
27. Wierda WG, et al. Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood. 2011;118:5126-5129.
28. Corral LG, et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha. J Immunol. 1999;163:380-386.
29. De Luisi A, et al. Lenalidomide restrains motility and overangiogenic potential of bone marrow endothelial cells in patients with active multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2011;in press.
30. Chaulet C, et al. Design, synthesis and biological evaluation of new thalidomide analogues as TNF-alpha and IL-6 production inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21:1019-1022.
31. Chanan-Khan A, et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2006;24:5343-5349.
32. Ferrajoli A, et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;111:5291-5297.
33. Moutouh-de Parseval LA, et al. Tumor lysis syndrome/tumor flare reaction in lenalidomide-treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007;25:5047.
34. Wendtner CM, et al. Final results of a multicenter phase 1 study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2011.
35. Wendtner C, et al. Interim Results for the Safety and Efficacy of Different Lenalidomide Starting Dose Regimens in Subjects with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CC-5013-CLL-009 Study). ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:2859.
36. Badoux XC, et al. Final Analysis of a Phase 2 Study of Lenalidomide and Rituximab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:980.
37. Byrd JC, et al. Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Blood. 1998;92:3804-3816.
38. Kitada S, et a. Protein kinase inhibitors flavopiridol and 7-hydroxy-staurosporine down-regulate antiapoptosis proteins in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2000;96:393-397.
39. Flinn IW, et al. Flavopiridol administered as a 24-hour continuous infusion in chronic lymphocytic leukemia lacks clinical activity. Leuk Res. 2005;29:1253-1257.
40. Byrd JC, et al. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005;11:4176-4181.
41. Phelps MA, et al. Clinical response and pharmacokinetics from a phase 1 study of an active dosing schedule of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;113:2637-2645.
42. Andritsos LA, et al. Low Incidence of Opportunistic Infections in CLL Patients Treated with Single Agent Flavopiridol. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110:3128.
43. Lin TS, et al. Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high-risk disease. J Clin Oncol. 2009;27:6012-6018.
44. Lanasa MC, et al. Interim Analysis of EFC6663, a Multicenter Phase 2 Study of Alvocidib (flavopiridol), Demonstrates Clinical Responses Among Patients with Fludarabine Refractory CLL. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:58.
45. Vogler M, et al. A novel paradigm for rapid ABT-737-induced apoptosis involving outer mitochondrial membrane rupture in primary leukemia and lymphoma cells. Cell Death Differ. 2008;15:820-830.
46. Vogler M, et al. Diminished sensitivity of chronic lymphocytic leukemia cells to ABT-737 and ABT-263 due to albumin binding in blood. Clin Cancer Res. 2010;16:4217-4225.
47. Roberts AW, et al. An Ongoing Phase 1/2a Study of ABT-263; Pharmacokinetics (PK), Safety and Anti-Tumor Activity in Patients (pts) with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:883.
48. Roberts AW, et al. Substantial Susceptibility of Chronic Lymphocytic Leukemia to BCL2 Inhibition: Results of a Phase I Study of Navitoclax in Patients With Relapsed or Refractory Disease. Journal of Clinical Oncology. 2012;30:488-496.
49. Kipps TJ, Swinnen LJ, Wierda WG, et al. Navitoclax (ABT-263) Plus Fludarabine/Cyclophosphamide/Rituximab (FCR) or Bendamustine/Rituximab (BR): A Phase 1 Study in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:3904.
50. Herman SE, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase-delta inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood. 2010;116:2078-2088.
51. Hoellenriegel J, et al. The phosphoinositide 3‘-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;118:3603-3612.
52. Sharman J, et al. A Phase 1 Study of the Selective Phosphatidylinositol 3-Kinase-Delta (PI3K{delta}) Inhibitor, CAL-101 (GS-1101), in Combination with Rituximab and/or Bendamustine in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:1787.
53. Furman RR, et al. CAL-101, An Isoform-Selective Inhibitor of Phosphatidylinositol 3-Kinase P110{delta}, Demonstrates Clinical Activity and Pharmacodynamic Effects In Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. ASH Annual Meeting Abstracts. 2010;116:55.
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