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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Aktuelle Therapiekonzepte bei fortgeschrittenen Thymomen und Thymuskarzinomen

Fortgeschrittene Thymome und Thymuskarzinome sind durch eine Tumorinfiltration in benachbarte Strukturen bzw. Organe oder eine pleurale Tumoraussaat definiert. Die Tumorausbreitung wird nach der Masaoka-Koga-Klassifikation eingeteilt, welche zusammen mit der histologischen Einteilung (WHO-Klassifikation) und dem Resektionsstatus einen wichtigen prognostischen Faktor darstellt. Die komplette chirurgische Tumorresektion ist die Standardtherapie bei primär resektablen Tumoren. Bei fortgeschrittenen bzw. primär nicht-resektablen Tumoren wird ein multimodales Therapiekonzept bestehend aus Chemotherapie, radikaler Operation und ggf. Strahlentherapie empfohlen. Systemische sowie lokale medikamentöse Therapien haben in Kombination mit chirurgischen Therapien das Behandlungsspektrum sowohl von fortgeschrittenen Tumoren als auch Tumorrezidiven erweitert. Eine interdisziplinäre Indikationsstellung und Behandlung in einem erfahrenen thoraxchirurgischen Zentrum kann die Prognose verbessern.
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Thymome und Thymuskarzinome gehören zur Gruppe der Mediastinaltumoren (Lokalisation im vorderen Mediastinum) und zählen mit einem Anteil von ca. 15-50% zu den häufigsten primären mediastinalen Raumforderungen (1, 2). Eine paraneoplastische Myasthenia gravis ist bei ca. 30-40% der Thymompatienten nachweisbar, während sich umgekehrt bei ca. 5-15% der Myasthenie-Patienten ein Thymom, aber so gut wie nie ein Thymuskarzinom findet (3).

Diese malignen Tumoren sind überwiegend durch eine lokoregionäre, infiltrative Ausbreitung gekennzeichnet, während eine Fernmetastasierung bei Thymomen selten, bei Thymuskarzinomen dagegen relativ häufig vorkommt (> 10% der Fälle). Zur Einschätzung der Tumorausbreitung/-infiltration (z.B. Herz, große herznahe Gefäße) haben sich in den letzten Jahren auf Grund verbesserter radiologischer Diagnoseverfahren neue Möglichkeiten in der Beurteilung dieser Tumoren und somit eine exaktere präoperative Stadieneinteilung ergeben. Sowohl die diagnostischen Verfahren als auch die optimale Behandlung dieser seltenen Tumoren werden wegen der sehr heterogenen klinischen Präsentation, der schwierigen bildgebenden Darstellung, der anspruchsvollen histologischen Klassifikation und der variierenden klinischen Verläufe in der internationalen Literatur kontrovers diskutiert (4). Multimodale Therapiekonzepte (insbesondere die neoadjuvante und intraoperative hypertherme Chemotherapie = HITHOC) haben das Behandlungsprogramm und die Prognose der fortgeschrittenen Stadien vorangetrieben (5).

Besondere Schwerpunkte in diesem Übersichtsartikel sind die aktuellen Behandlungskonzepte der lokal fortgeschrittenen, infiltrierend wachsenden bzw. pleural metastasierten Thymome und Thymuskarzinome.

Diagnostik

Die Bildgebung spielt eine maßgebliche Rolle bei der Detektion, der Charakterisierung und dem Staging, aber auch im Rahmen der Nachsorge von Patienten mit malignen Thymustumoren. Da die lokale Umgebungsinfiltration durch den Tumor einen wichtigen Prognosefaktor darstellt und essentiell für die weitere Therapieplanung ist, besteht die Anforderung an die Bildgebung zusätzlich darin, die Infiltration benachbarter Strukturen wie der angrenzenden großen herznahen Gefäße, des Perikards, des mediastinalen Fettgewebes und der Pleura/Lunge zu erkennen (5).

Die Computertomographie (CT) ist der Goldstandard und bietet im Vergleich zur konventionellen Thoraxaufnahme eine deutlich höhere Sensitivität und Spezifität für die Detektion von Thymusraumforderungen. Thymome stellen sich in der CT in der Regel als glatt berandete, homogene, rundliche oder lobulierte Weichteilformationen mit leichtem bis mäßigem Kontrastmittel(KM)-Enhancement dar (Abb. 1a und b) (6). Die Herausforderung für die CT-Diagnostik besteht darin, zwischen nicht-invasiven und invasiven Thymomen zu unterscheiden, und insbesondere die makroskopische Infiltration der benachbarten mediastinalen Organe/Gefäße zu klären. Eine irreguläre Grenzlinie gegenüber der Lunge oder dem umgebenden mediastinalen Fettgewebe kann auf eine Infiltration dieser Strukturen hinweisen. Kriterien, die für eine Gefäßinfiltration sprechen, sind eine veränderte Gefäßkontur, eine Gefäßthrombose oder der Verschluss des Gefäßes. Eine intravenöse KM-Applikation ist dabei sinnvoll. Diese radiologischen Kriterien erfassen jedoch oftmals erst späte Stadien der Infiltration. Zudem kann wegen der besseren Gewebedifferenzierung neben einer CT ergänzend eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Thorax durchgeführt werden, um die Binnenstruktur des Tumors und eine etwaige Umgebungsinfiltrationen leichter beurteilen zu können (Abb. 1c und d; Abb. 2).

 

Abb. 1: Axiale (a) und koronare (b) Rekonstruktion einer Kontrastmittel-gestützten CT des Thorax auf Höhe der rechten Pulmonalarterie bzw. des rechten Vorhofes, sowie axiale KM-gestützte T1-gewichtete (c) und koronare T2-gewichtete Sequenz (d) einer MRT auf korrespondierenden Höhen. Im vorderen oberen Mediastinum zeigt sich eine 9 x 5,2 x 8,6 cm große, lobulierte Raumforderung (→). Die MRT zeigt wesentlich deutlicher als die CT Inhomogenitäten () der Binnenstruktur.
Abb. 1: Axiale (a) und koronare (b) Rekonstruktion einer Kontrastmittel-gestützten CT des Thorax auf Höhe der rechten Pulmonalarterie bzw. des rechten Vorhofes, sowie axiale KM-gestützte T1-gewichtete (c) und koronare T2-gewichtete Sequenz (d) einer MRT auf korrespondierenden Höhen. Im vorderen oberen Mediastinum zeigt sich eine 9 x 5,2 x 8,6 cm große, lobulierte Raumforderung (→). Die MRT zeigt wesentlich deutlicher als die CT Inhomogenitäten () der Binnenstruktur.
 

 
Abb. 2: Axiale (a) und koronare (b) T2-gewichtete Sequenz auf Höhe der rechten Pulmonalarterie bzw. des rechten Vorhofs. Im vorderen Mediastinum zeigt sich eine 14,2 x 9,2 x 20,5 cm große Raumforderung (→). Die Raumforderung zeigt hyperintense Anteile (), die zystischen/nekrotischen Veränderungen entsprechen. Linksseitig lässt sich eine pleurale Tumordissemination erkennen (*)

Abb. 2: Axiale (a) und koronare (b) T2-gewichtete Sequenz auf Höhe der rechten Pulmonalarterie bzw. des rechten Vorhofs. Im vorderen Mediastinum zeigt sich eine 14,2 x 9,2 x 20,5 cm große Raumforderung (→). Die Raumforderung zeigt hyperintense Anteile (), die zystischen/nekrotischen Veränderungen entsprechen. Linksseitig lässt sich eine pleurale Tumordissemination erkennen (*)



Insgesamt erlauben es – nach bisheriger Datenlage – weder die CT noch die MRT, eine frühe mediastinale und pleurale Infiltration zu detektieren. Die zusätzliche Durchführung von speziellen Cine-Sequenzen (Cine-MRT) kann jedoch die Rate falsch-positiver Befunde bei der Beurteilung der Umgebungsinfiltration reduzieren und entsprechend eigener Erfahrungen die Operationsplanung verbessern (7).

Tumorklassifikation

Thymome werden von Thymuskarzinomen abgegrenzt. Die pathologische Untersuchung des Resektats ist essentiell zur Bestimmung der prognostisch wichtigsten Parameter, des Tumorstadiums nach Masaoka-Koga und des Resektionsstatus (8, 9). Beim Masaoka-Koga-System werden vollständig gekapselte Tumoren (Stadium I), Tumoren mit Kapseldurchbruch ohne (II) bzw. mit (III) Infiltration in ein Nachbarorgan und metastasierte Tumoren mit pleuraler Aussaat (IVa) bzw. Lymphknoten und Fernmetastasierung (IVb) unterschieden (8). Eine neue TNM-Klassifikation für die malignen Tumoren des Thymus wird momentan evaluiert (10). Histologischer Tumortyp, Tumorstadium und die Resektabilität bzw. der Resektionsstatus beeinflussen die Wahl (neo-)adjuvanter Therapiestrategien.

Prognose und Therapieoptionen

Die Prognose dieser Tumorerkrankung wird in erster Linie durch das Tumorstadium (Masaoka-Koga-Klassifikation, Tab. 1), aber auch durch die Histologie (WHO-Klassifikation, Tab. 2) bestimmt (11, 12). Aufgrund ihres relativ langsamen Tumorwachstums und der seltenen Fernmetastasierung haben die meisten Thymome (anders als die Thymuskarzinome) eine vergleichsweise gute Prognose (2). Ziele der Behandlung sind bei Frühstadien die Ausheilung und in fortgeschrittenen Stadien neben einer Lebensverlängerung auch die Verbesserung der Lebensqualität, wie z.B. Linderung der Dyspnoe.

 
Tab. 1: Stadienabhängige bildgebende Diagnostik und Therapie von Thymomen und Thymuskarzinomen (Vorgehen in Regensburg) (5). eP/D=erweiterte Pleurektomie/Dekortikation; PET=Positronenemissionstomographie; TK=Thymuskarzinom
Tab. 1: Stadienabhängige bildgebende Diagnostik und Therapie von Thymomen und Thymuskarzinomen (Vorgehen in Regensburg) (5). eP/D=erweiterte Pleurektomie/Dekortikation; PET=Positronenemissionstomographie; TK=Thymuskarzinom
 

 
Tab. 2: Epidemiologie und klinisch-pathologische Befunde bei den verschiedenen histologischen Thymomtypen („WHO-Typ“) (5, 12).
Tab. 2: Epidemiologie und klinisch-pathologische Befunde bei den verschiedenen histologischen Thymomtypen („WHO-Typ“) (5, 12).



Die komplette chirurgische Resektion der Raumforderung ist die Standardtherapie bei primär resektablen Thymomen und Thymuskarzinomen (13). Für die fortgeschrittenen Tumoren im Masaoka-Koga-Stadium III und IVa gibt es jedoch bisher keine standardisierten Therapiekonzepte (14). Hier bestimmen die Histologie, die Tumorgröße und -ausbreitung (Organinfiltration) die Möglichkeiten der Behandlung (Tab. 1).

Multimodale Therapiekonzepte

Insbesondere bei fortgeschrittenen Tumoren (Stadium III und IVa) ist die komplette Resektion der Raumforderung nicht immer möglich (15, 16). Diese Patienten können aber auch von einem sog. Tumor-Debulking zur Verminderung der Tumorlast profitieren (17). In der internationalen Literatur werden verschiedene chirurgische Vorgehensweisen beschrieben, wobei diese immer im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes erfolgen sollten (18).

Systemische medikamentöse Therapien haben in Kombination mit chirurgischen Therapien sowohl das Behandlungsspektrum von fortgeschrittenen Tumoren als auch Tumorrezidiven deutlich erweitert. Eine neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie wird bei primär inoperablen bzw. fortgeschrittenen Tumoren empfohlen (15, 19). Als häufigste Kombinationschemotherapie wird weiterhin das sog. PAC-Schema (Platin, Doxorubicin, Cyclophosphamid) durchgeführt (20). In Studien wird bei positivem Nachweis von Sandostatin-Rezeptoren in der Octreotid-/Tektrotyd-Szintigraphie eine systemische Therapie mit Octreotid und Prednisolon durchgeführt (21). Hierdurch konnten in vielen Fällen ein Down-Staging sowie eine Tumorkontrolle bei primär inoperablen Tumoren erzielt werden, wobei die prospektiven Studienergebnisse noch abzuwarten sind. Bei primär technisch inoperablen Tumoren kann durch eine neoadjuvante Induktionschemotherapie eine partielle Remission in 40-70% der Fälle erreicht werden, wodurch anschließend die komplette Tumorresektion ermöglicht wird (15, 19, 20).

Therapie im Masaoka-Koga-Stadium III

Erweiterte chirurgische Resektionsverfahren können im Stadium III sicher und effektiv mit einer niedrigen Komplikationsrate durchgeführt werden (22). Falls der Tumor die großen herznahen Gefäße (V. cava superior, V. brachiocephalica sinistra) oder auch das Herz (häufig rechter Vorhof) infiltriert, kann dieser unter Zuhilfenahme der Herz-Lungen-Maschine in ausgewählten Fällen erfolgreich und komplett reseziert werden (23). Lediglich eine Myokardinfiltration verhindert die R0-Resektion. Nach einer inkompletten Tumorresektion (R1/R2) bzw. bei nicht-resektablen Tumoren sollte eine lokale Strahlentherapie angewendet werden (24).

Therapie im Masaoka-Koga-Stadium IVa

Die optimale Therapie im Stadium IVa wird international kontrovers diskutiert (25). Die komplette chirurgische Tumorresektion bildet auch hier die Basis für eine erfolgreiche Behandlung und gilt als entscheidender prognostischer Überlebensfaktor (14). Durch eine extrapleurale Pleuropneumonektomie (EPP: en-bloc-Resektion von Pleura, Lunge, Perikard und Zwerchfell) konnten im Rahmen einer multimodalen Behandlung 5-Jahres-Überlebensraten (JÜR) von ca. 60-75% bzw. 10-JÜR von ca. 30-50% erzielt werden, verbunden jedoch mit einer erhöhten postoperativen Komplikationsrate (ca. 47%) und einer 30-Tage-Letalität von ca. 17% (26). Zur Vermeidung dieser hohen Morbidität und Mortalität werden in Anlehnung an die chirurgischen Erfahrungen beim malignen Pleuramesotheliom auch die radikale Pleurektomie/Dekortikation (P/D: Entfernung der gesamten parietalen und viszeralen Pleura) mit Erhalt der Lunge inauguriert (16).

Hypertherme intrathorakale Chemotherapie (HITHOC)

Zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle und um das Risiko eines pleuralen Tumorrezidivs nach alleiniger radikaler Tumorresektion im Stadium IVa zu vermindern, wird seit einigen Jahren eine zusätzliche intraoperative Chemotherapie (HITHOC) mit geringerer systemischer Toxizität durchgeführt (27). Durch die Hyperthermie lässt sich die Effektivität und Eindringtiefe der Chemotherapeutika steigern und bietet synergistische antineoplastische Effekte z.B. durch die Aktivierung der Apoptose. In ersten Studien zeigten sich für Thymome im Stadium IVa bei P/D gekoppelt mit der HITHOC postoperative Komplikationsraten von ca. 12-47% (0-2,5% Letalität) und ein gutes Langzeitüberleben mit einer 5-JÜR bis zu 81% (27, 28).

Zusammenfassung

Durch eine moderne Diagnostik, interdisziplinäre Indikationsstellung und multimodale Therapiekonzepte kann mittlerweile auch für Patienten mit fortgeschrittenen Thymomen ein sehr gutes Langzeitüberleben erreicht werden (5). Die Thymuskarzinome stellen aus unserer Sicht schon eine eigene Tumorentität mit extrem schlechter Überlebensprognose dar, weshalb die Therapieoptionen in Zusammenschau des Masaoka-Koga-Stadiums und dem Allgemeinzustand des Patienten sehr individuell ausgewählt werden sollten (29). Die komplette chirurgische Resektion bildet vor allem in den Frühstadien die Basis für ein langes tumorfreies Überleben. Bei Thymuskarzinomen konnte in allen Stadien durch eine adjuvante Strahlentherapie eine Verbesserung des Überlebens gezeigt werden (30). Bei primär nicht-resektablen, fortgeschrittenen Thymomen im Stadium III mit Infiltration von Nachbarstrukturen (Perikard, Lunge, herznahe Gefäße) und/oder im Stadium IVa mit pleuralem Tumorbefall wird eine multimodale Behandlung bestehend aus Chemotherapie, Operation und ggf. Strahlentherapie empfohlen (24). Bei selektionierten Patienten konnte dadurch die lokale, pleurale Rezidivrate vermindert und das Langzeitüberleben mit einer 10-JÜR bis zu 85% (Stadium III) bzw. 76% (Stadium IVa) verbessert werden (15, 24). Seit einigen Jahren wird an wenigen Zentren weltweit im Stadium IVa die radikale Tumorresektion in der Pleurahöhle um die HITHOC erweitert, um dadurch die lokale Tumorkontrolle noch weiter zu verbessern (27, 28).

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Reinmuth Niels PD Dr. med. Michael Ried

Abteilung für Thoraxchirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

Tel.: 0941/944 9810
Fax: 0941/944 9811
E-Mail: michael.ried@ukr.de












 
ABSTRACT

M. Ried1, H.-S. Hofmann1,2, 1 Abteilung für Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, 2 Klinik für Thoraxchirurgie, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
 

Advanced thymoma and thymic carcinoma are defined as tumor infiltration in surrounding structures/neighbouring organs or pleural tumor spread. Its prognosis depends on the preoperative tumor stage, as classified by the Masaoka-Koga staging system describing the anatomical extend of the mediastinal tumor, the World Health Organization (WHO) histological classification system and the completeness of the resection. Complete surgical resection remains the standard therapeutic approach for all resectable tumors. A multimodality treatment regime consisting of chemotherapy, surgical resection and in some cases radiotherapy is recommended for advanced or primarily unresectable tumors. Systemic and local medical treatments together with extended surgical procedures have increased the therapeutic options in patients with advanced or recurrent thymoma/thymic carcinoma. An interdisciplinary evaluation and treatment in an experienced centre for thoracic surgery might improve the prognosis.

Keywords: thymoma, thymic carcinoma, hyperthermic chemotherapy, multimodality therapy
 
Literatur:
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