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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. März 2015

Teil 1

Aktuelle Empfehlungen der Kommission Mamma der AGO 2015

Die von der "Kommission Mamma" erstellten Empfehlungen zur Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome werden in jährlichen Abständen aktualisiert. Den ersten Teil der auf dem "AGO State of the Art Meeting" vorgestellten Neuerungen zu Prävention, Operation, prognostischen und prädiktiven Faktoren, adjuvanter Strahlentherapie und adjuvanter endokriner Therapie finden Sie in dieser Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE.

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Operative und medikamentöse Prävention

Eine neue Empfehlung der AGO gibt es zu den Einschlusskriterien für eine BRCA1/2-Analyse bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), berichtete Prof. Rita Schmutzler, Köln. Diese wird bei Patientinnen mit TNBC mit einem "+" unabhängig von der Familienanamnese und vom Alter der Patientin empfohlen, sofern das Ergebnis Einfluss auf die Therapieentscheidung hat (3b C +). Schmutzler gab zu bedenken, dass die BRCA1/2-Mutationsnachweisrate mit steigendem Alter sinkt. In der Studie von Fergus Couch et al. betrug der BRCA-Mutationsnachweis bei Patientinnen mit TNBC in der Altersgruppe unter 35 Jahren knapp 20% , bei den 40-49-Jährigen waren es noch 8,6% und bei den über 60-Jährigen nur noch 1,4% (1). Außerdem würde sich mit weiteren Faktoren das Erkrankungsrisiko von BRCA-Mutationsträgerinnen noch besser spezifizieren lassen. So können z.B. mit 10 Genvarianten die BRCA1-Mutationsträgerinnen mit dem niedrigsten versus dem höchsten Erkrankungsrisiko identifiziert werden. Wird eine Frau mit BRCA-Mutation getestet ohne positive Familienanalyse, so hat sie mit großer Wahrscheinlichkeit ein niedriges Risiko. Deshalb sollte man sich überlegen, ob man in eine flächendeckende Gendiagnostik in einem unselektierten Kollektiv nicht auch die Risikofaktoren mit einbezieht, die das Risiko genauer bestimmen können, so Schmutzler (Abb. 1).
 

 
 Abb. 1: Empfehlung BRCA-Mutationsnachweis bei TNBC.
 

Eine wichtige Neuerung betrifft die prophylaktische Mastektomie: "Eine sekundär prophylaktische unilaterale oder bilaterale Mastektomie ist ohne das Vorliegen von genetischen Risikofaktoren nicht indiziert" (2a B +). Diese Empfehlung soll Situationen wie in den USA verhindern, sagte Schmutzler. Eine aktuelle Auswertung des Krebsregisters aus Kalifornien mit knapp 200.000 erkrankten Frauen zeigt gerade in den jungen Altersgruppen einen dramatischen Anstieg der bilateralen Mastektomien in den letzten Jahren. Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass mehr Aufklärungsarbeit geleistet werden muss.

Neu aufgenommen wurde die Empfehlung von Carboplatin (vs. Docetaxel) zur Therapie des BRCA1/2-assoziierten, metastasierten Mammakarzinoms, die jetzt mit einem + bewertet wird (2b B +). Eine Studienteilnahme wird empfohlen. Die Empfehlung basiert auf der Tutt-TNBC-Studie, die in San Antonio 2014 vorgestellt wurde. Sie verglich Carboplatin gegen Docetaxel bei Patientinnen mit TNBC, bei Progression konnte auf das jeweils andere Chemotherapeutikum umgestellt werden. Bei Patientinnen mit TNBC ohne BRCA-Mutation bestand kein signifikanter Unterschied im Ansprechen zwischen Caboplatin und Docetaxel, TNBC-Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation zeigten hingegen ein deutlich besseres Ansprechen mit Carboplatin (68,0% mit Carboplatin vs. 33,3% mit Docetaxel; p=0,03).

Operative Therapie des Mammakarzinoms unter onkologischen Aspekten

Die Operation ist ein wichtiger Baustein in der Therapie des Mammakarzinoms, aber nicht der einzige, betonte Dr. Marc Thill, Frankfurt. Die Prognose wird auch wesentlich beeinflusst durch die Systemtherapie. Neu mit einem Doppelplus hat die AGO daher folgende Aussage bewertet:

"Die operative Therapie ist nur einer von mehreren Teilschritten bei der Behandlung des Mammakarzinoms. Daher ist sowohl eine diagnostische als auch eine onkologische Expertise unumgänglich und definitive Voraussetzung."

Für Diskussionen sorgt immer wieder, ob die MRT in der präoperativen Diagnostik die Nachresektionsrate reduzieren könnte. Die AGO bewertet sie weiterhin mit einem +/-, basierend auf einer Meta-Analyse von N. Houssami et al. zur präoperativen MRT und Brustkrebsrezidiv, in die 4 Studien mit über 3.000 Patienten eingingen (2). Nach einem Follow-up von 6 Jahren bestand kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Lokalrezidivrate und Reduktion der Nachresektionen in Abhängigkeit davon, ob eine MRT durchgeführt wurde oder nicht.

Zur Vorgehensweise bei brusterhaltender Operation wurde eine Ergänzung bei den tumorfreien Resektionsrändern eingeführt, wegen der anhaltenden Diskussionen darüber, ob bei bestimmten Mammakarzinom-Subtypen der Schnittrand erweitert werden sollte. Nach wie vor gilt: Tumorfreie Resektionsränder werden mit einem "++" bewertet, aber es wurde der Passus eingeführt: auch bei ungünstiger Biologie reicht "no cells on ink", d.h. keine Erweiterung des Schnittrandes. Auch beim TNBC macht es keinen Sinn den Resektionsrand zu erweitern, betonte Thill.

Ein Upgrade gab es zur Durchführung von zusätzlicher Feinnadelbiopsie/Stanzbiopsie bei suspekten Lymphknoten, um eine Sentinel-Lymphknoten-Exzision (SNE) zu ermöglichen. Bei T1-2 wird dies weiterhin mit "+" bewertet , aber das Evidenzniveau wurde gehoben (2a B +).

Neu ist die Empfehlung zur SNE-Markierung: Technetium Kolloid ist mit ++ bewertet (1a A ++), Patentblau, Indocyaningrün und SPIO (Superparamagnetic Iron Oxide) jeweils mit einem +/-, Methylenblau wird mit - bewertet (Abb. 2).
 

Abb. 2: Markierung zur Sentinel-Lymphknoten-Exzision.
 

Bei Beginn einer adjuvanten Therapiemaßnahme nach primärer Operation wurde die gleichzeitige Gabe eines Aromataseinhibitors mit Radiotherapie von "+/-" im Vorjahr auf ein "+" aufgewertet. Nach zwei retrospektiven und einer prospektiven Studie ist die Kombination gut verträglich (3-5).

Onkoplastische brusterhaltende Operation


"Wichtig ist die Abgrenzung von Onkoplastik zu rekonstruktiver Chirurgie, da in den USA Onkoplastik als Rekonstruktion definiert ist", sagte Dr. Ingo Bauerfeind, Landshut, in seiner Einführung in das Thema. Um Verwechslungen vorzubeugen wurde die Onkoplastik neu definiert: "Onkoplastik ist der Einsatz plastisch-rekonstruktiver Techniken bei der Brusterhaltung und hat nichts mit Ablatio und anschließender Rekonstruktion zu tun. Ziel ist eine geringere Anzahl von Reexzision, eine erhöhte Anzahl von brusterhaltenden Therapien (BET) und natürlich eine erhöhte Patientenzufriedenheit."

Neu zusammengefasst wurden die Möglichkeiten der Rekonstruktion nach Mastektomie (Einsatz von mit Silikongel gefüllten Implantaten, autologer Gewebetransfer, gestielter Gewebetransfer, freier Gewebetransfer, autologer Gewebetransfer kombiniert mit Implantaten). Alle Methoden erhielten von der AGO eine "+"-Empfehlung, da keine randomisierten Studien vorliegen. "Das heißt nicht, dass alle Techniken in jeder Situation gleich gut sind. Die Technik muss für die Patientin passen", betonte Bauerfeind.

Zeitpunkt der Rekonstruktion

Wichtig sei das Timing der Rekonstruktion mit Implantaten nach Mastektomie. Eine Implantat-Rekonstruktion ohne Radiotherapie hat eine "++"-Empfehlung. Wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wird, dann sollte die Implantat-Rekonstruktion vor Strahlentherapie durchgeführt werden (+, cave hohe Komplikationsrate). Bei Brustrekonstruktionen (BR) mit autologem Gewebe sind Gesamtkomplikationen und Revisionsoperationsraten unabhängig vom Zeitpunkt der Radiotherapie vergleichbar. Nur die Fibroserate steigt bei Radiotherapie nach autologer BR (36% vs. 2,7%). Deshalb die Empfehlung: BR nach Radiotherapie (RT) mit "+", BR vor RT mit "+/-".

Der negative Effekt der Radiotherapie auf die Brustrekonstruktion besteht auch bei azellulärer Dermis (ADM)-assistierter Rekonstruktion, berichtete Prof. Klaus Brunnert, Osnabrück. Basis für dieses Fazit sind 20 Studien mit über 3.000 ADM-Rekonstruktionen (6).
 
Im Lipotransfer sieht Brunnert die Zukunft. Lipotransfer nach Mastektomie und Rekonstruktion wird mit einem "+" empfohlen, nach BET hat man es bei einer "+/-"-Empfehlung belassen. Mit Stammzellen angereicherte, autologe Fettgewebstransplantation sollte vermieden werden (-) (Abb. 3).
 

Abb. 3: Zeitpunkt der Rekonstruktion mit Implantaten nach Mastektomie.
 

Prognostische und prädiktive Faktoren

Prognostische Faktoren sind Parameter, die unabhängig von einer Therapie über die Wahrscheinlichkeit eines bestimmten Krankheitsverlaufs eine Aussage zulassen. Das bedeutet, je kleiner das Risiko, um so kleiner wird der absolute Benefit einer therapeutischen Intervention sein, erklärte Prof. Wolfgang Janni, Ulm. Ein prädiktiver Faktor trifft eine Aussage darüber, welche Therapie effektiv ist.

Übergewicht

Prognosefaktoren kann der Patient selbst nicht verändern - mit einer Ausnahme. Diese betrifft das Übergewicht. Deshalb wurde bei den Prognosefaktoren beim primären Mammakarzinom Adipositas (BMI > 30) als relevanter Risikofaktor neu aufgenommen (1b B +). Motiviert wurde diese Entscheidung durch die WINS (Women's Intervention Nutrition Study) (7) deren Update in San Antonio vorgestellt wurde. Eingeschlossen wurden in die Studie 2.437 Brustkrebspatientinnen innerhalb eines Jahres nach Operation. Eine Gruppe erhielt diätetische Intervention (fettarme Ernährung, n=975), die zweite Gruppe diente als Kontrollgruppe (n=1.462), Die Patienten wurden zwischen 1994 und 2001 rekrutiert und die Intervention endete Mai 2004. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben. Patientinnen in der Interventionsgruppe hatten einen nachhaltigen Gewichtsverlust, eine durchschnittliche Abnahme von 3 kg bestand noch nach mehreren Jahren. In der aktuellen Auswertung profitierten die Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom (n=362) sehr deutlich von der Gewichtsabnahme mit einer eindrucksvollen HR von 0,46 (14 vs. 11,7 Jahre).

Genexpressionstests

Eine wesentliche Änderung gab es bei der Empfehlung zur Genexpressionsanalyse. Die Tests EndoPredict®, Prosigna® und Oncotype DX® wurden zusammengefasst und alle drei gemeinsam mit einen "+" bewertet. Ausschlaggebend waren die Langzeitüberlebensdaten für Oncotype DX®, die zusätzliche Evidenzbasis für Prosigna® und die schon bestehende validierte Testung für EndoPredict®.

Zum Oncotype DX® gibt es jetzt auch Langzeitüberlebensdaten aus der NSABP-B14-Studie, die Wolmark et al. auf dem ASCO 2014 vorstellten, sowie die deutsche PlanB-Studie. Die von Frau Prof. Nitz auf dem SABCS 2014 vorgestellte PlanB-Studie ist weltweit die erste prospektive Studie, die zeigen konnte, dass bei vielen Patientinnen mit niedrigem Risiko, nachgewiesen im Oncotype DX®, tatsächlich auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Als einen sehr wichtigen Satz hob Janni hervor, dass Genexpressionstests nur dann sinnvoll sind, wenn sie als Entscheidungsgrundlage benötigt werden (Abb. 4).

 

 
Abb. 4: Empfehlungen zu Genexpressionstests.
 

Zirkulierende Tumorzellen

Zirkulierende Tumorzellen (CTC) als Prognosefaktor beim metastasierten Mammakarzinom und als evidenzbasierter prognostischer Marker für ein frühes Therapieansprechen wurden mit jeweils einem "+" bewertet. Basis für diese Empfehlung waren eine im letzten Jahr publizierte Meta-Analyse, welche die prognostische Relevanz der CTC nachwies (8) und die Ergebnisse der SWOGS0500-Phase-III-Studie (7), die eine klare Risikoverteilung nach CTC-Status nach nur einem Chemotherapiezyklus nachweisen konnte.

Das weltweit größte Studienprogramm im Kontext der CTC sind die DETECT-Studien (DETECT 3 4 und in Kürze DETECT 5), die in allen Subentitäten des metastasierten Mammakarzinoms eine CTC-basierte Therapie ermöglichen.

Adjuvante Strahlentherapie - Konsensus zwischen DEGRO und AGO


Die Empfehlungen zur adjuvanten Strahlentherapie bei Brustkrebs basieren auf einer Konsensusdiskussion zwischen Experten der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) und der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO). Für technische Details zur Durchführung der Strahlentherapie wird auf die entsprechenden aktualisierten Leitlinien der DEGRO 2014 verwiesen. In den meisten Punkten bestand Konsens zwischen den beiden Fachgesellschaften, berichtete Prof. Wilfried Budach, Düsseldorf, bei einigen Punkten gibt es noch Diskussionsbedarf.

Hypofraktionierte Strahlentherapie

Ein wichtiger Konsens zwischen AGO und DEGRO betrifft die hypofraktonierte Strahlentherapie. In folgenden Punkten wurde eine "++" Empfehlung gegeben:

Eine konventionelle RT mit integriertem oder sequentiellem Boost wird für die jüngeren Patientinnen (< 40 Jahre) empfohlen, da nur wenige jüngere Patienten in Studien zur Hypofraktionierung eingeschlossen waren. Bei Patientinnen der Altersgruppe 40-65 Jahre besteht jetzt die Option einer konventionellen RT mit integriertem oder sequentiellem Boost oder einer hypofraktionierten RT mit sequentiellem Boost. Bei älteren Patientinnen (> 65 Jahre) orientiert sich die Entscheidung am Risiko. Niedriges Risiko: Hier besteht die klare Empfehlung eine hypofraktionierte RT ohne Boost zu erwägen, bei hohem Risiko wird eine konventionelle RT wie bei den jüngeren Patientinnen empfohlen. Falls eine Lymphabflussbestrahlung zusätzlich nötig ist, dann wird die konventionelle fraktionierte RT empfohlen, da es noch zu wenige Daten zur Hypofraktionierung gibt (Abb. 5).
 

 
Abb. 5: Radiotherapie nach brusterhaltenden Operationen. RT=Radiotherapie; Studienteilnahme empfohlen.

Präferiertes Hypofraktionierungsschema ist laut Budach 5x 2,66 Gy/Woche bis 40 Gy Gesamtdosis.

Teilbrustbestrahlung nach brusterhaltender Operation beim invasiven Mammakarzinom
 
Eine Boost-RT des Tumorbetts verbessert die lokale Kontrolle, hat aber keinen Überlebensbenefit (+). Insbesondere verbessert eine Boost-RT die lokale Kontrolle bei Patientinnen < 40 (++) und in der Altersgruppe der 40-60-Jährigen (++), weniger bei den über 60-jährigen Patientinnen, bei G3 oder > pT1 (+/-). Das Lokalrezidivrisiko wird bei jungen Patienten durch Boost-Bestrahlung absolut um etwa knapp 12% und in der Altersgruppe der 41-50-Jährigen um 5,9% gesenkt. In der Altersgruppe der 51-60- und über 60-Jährigen beträgt der absolute Benefit nur noch 3% (10).

An der Empfehlung zur Radiotherapie der Axilla hat sich nichts geändert: Wenn Tumorresiduen an axillärer Dissektion bestehen, dann sollte bestrahlt werden (++).

Schwierig war die Konsensusfindung bei der Frage, ob eine axilläre Dissektion oder Radiotherapie der Axilla bei BET und 1-2 positiven SLN durchgeführt werden soll. Hier gab es eine "+/-"-Empfehlung. Bei mehr als 3 befallenen SLN wurde die axilläre Dissektion mit ++ und die Radiotherapie der Axilla mit + bewertet.

Zur Lymphabflussbestrahlung bei pN1, niedriges Risiko, bestand noch kein Konsens zwischen den Fachgesellschaften, hier ist der Empfehlungsgrad +/-.

Eine Kombination systemischer Therapien mit simultaner Radiotherapie kann durchgeführt werden. Trastuzumab, Tamoxifen und Aromatasehemmer (Letrozol) simultan zur Radiotherapie wurden alle mit "+" bewertet.

Noch kein Konsens zwischen beiden Fachgesellschaften bestand bei der Frage: Verzicht auf Radiotherapie der Brust bei Patientinnen mit niedrigerem Rezidivrisiko (Alter ≥ 70 Jahre, pT1, pN0, HR-pos., G1-2, HER2-negativ, Resektionsrand > 1 mm), wenn eine adjuvante endokrine Therapie konsequent durchgeführt wird. Vergeben wurde eine "+"- Empfehlung (1b B +). Der DEGRO ging dieses Statement etwas zu weit, da sich die Lokalrezidivrate bei Verzicht auf RT bei den älteren Frauen mit niedrigem Risiko um Faktor 5 erhöht, ohne dass sich dies jedoch auf das Überleben auswirkte (11-13).

Adjuvante endokrine Therapie bei prä- und postmenopausalen Patientinnen

Neu ist das Dia zu den generellen Prinzipien der adjuvanten endokrinen Therapie, berichtete Prof. Elmar Stickeler, Freiburg. Folgende Statements hat die AGO mit einem Doppelplus bewertet:
- Standard Therapiedauer ist 5 Jahre (++), bis 10 Jahre nach individuellem Nutzen/Risikoabwägung (++).
- Dauer, Wahl und Sequenz von Aromatasehemmern (AI) oder Tamoxifen sind vor allem abhängig von Menopausenstatus und Nebenwirkungen (++).
- Besonders hervorzuheben sei laut Stickeler folgendes Statement: Der Wechsel auf andere endokrine Therapie ist besser als zu stoppen (++).
- Ein AI als erste Therapie vor allem bei postmenopausalen Patientinnen mit Hochrisiko- und lobulären Karzinomen erhielt ein Doppelplus (++). Bislang gibt es keine Evidenz für eine AI-Therapie länger als 5 Jahre (++).

Stickeler bemerkte, dass 10 Jahre endokrine Therapie ein häufiges Thema in den Sprechstunden ist. Die Daten von ECOG, Scottish & NSABP-B-14-Studie, ATLAS und aTTom mit insgesamt 20.187 Frauen mit positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die randomisiert 10 vs. 5 Jahre Tamoxifen erhielten, belegen eine niedrigere Rezidivrate, wenn die Tamoxifen-Therapie 10 Jahre fortgeführt wird (RR=0,85; p=,003). Ein deutlicher Unterschied im Gesamtüberleben zeigt sich ab Jahr 10+ im Vergleich der 10-jährigen mit der 5-jährigen Tamoxifentherapie (HR=0,75, kombiniert aTTom + ATLAS-Studie) (14).

Bislang gibt es keine Evidenz für den Vorteil einer AI-Therapie über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre.

Adjuvante endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen

Eine Tamoxifen-Therapie über 5-10 Jahre für hormonrezeptorpositive prämenopausale Frauen hat mit einem "++" den höchsten Empfehlungsgrad. Eine Monotherapie mit GnRH-Analoga ist nur bei relevanten Kontraindikationen für Tamoxifen eine Alternative.

Eine der Kernfragen war, ob man bei Patientinnen mit Ovarialfunktion innerhalb von 8 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie GnRH-Analoga dazugeben soll, da eine explorative retrospektive Analyse auf einen größeren Benefit bei jungem Alter hinweist.

Die erste Joint Analyse von TEXT und SOFT wurde auf dem ASCO 2014 präsentiert (LBA1) und kurz darauf von Pagani O et al. im NEJM publiziert (15). In diesen Studien erhielten prämenopausale Patientinnen eine endokrine Therapie mit Tamoxifen + Ovarfunktionssuppression (OFS) oder Exemestan + OFS. In der Studie SOFT gab es auch einen alleinigen Tamoxifenarm. Stickeler wies darauf hin, dass die Studien unterschiedliche Designs hatten: In TEXT erhielten die Patientinnen mit Beginn der endokrinen Therapie GnRH-Analoga, in SOFT mussten die Patientinnen innerhalb von 8 Monaten nach Chemotherapie prämenopausal sein und wurden dann in die Studie eingeschlossen.

 

 
Abb. 6: Adjuvante endokrine Theapie bei prämenopausalen Patientinnen. OFS = Ovarialfunktionssupression.
 

In der Joint-Analyse wurden nur Patienten ausgewertet, die Tamoxifen + OFS oder Exemestan + OFS erhalten hatten. Nach einem Follow-up von 5,7 Jahren bestand eine statistisch signifikante Differenz im 5-Jahres-krankheitsfreien Überleben (DFS) von absolut 3,8% zugunsten von Exemestan + OFS in allen Subgruppen (91,1% vs. 87,3%; p=0,0002; HR=0,72). Kein Unterschied bestand im Gesamtüberleben.

Auf dem SABCS wurde eine Einzelanalyse der SOFT-Studie vorgestellt. Hier gab es eine interessante Untergruppenanalyse vor allem zu den sehr jungen Patientinnen (< 35 Jahre), von denen die Mehrzahl eine Chemotherapie erhalten hatte. Sie scheinen einen höheren Benefit von Exemestan + GnRH zu haben. Die Kehrseite der Medaille sind die Nebenwirkungen, die unter AI und GnRH-Analoga deutlich ausgeprägter sind.

Letzendlich bleibt es bei einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, und entsprechend lauten die Empfehlung der AGO:

Bei Patinnen mit Ovarialfunktion innerhalb von 8 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie: OFS 5 Jahre plus Tamoxifen 5 Jahre: +/- und OFS 5 Jahre plus AI 5 Jahre: +/-

Eine absolute Kontraindikatinen bei prämenopausalen Patientinnen sind AI allein (--), AI nach GnRH-Analoga (--), Upfront AI bei Patientinnen mit chemoinduzierter Amenorrhoe (--). Eine erweiterte Aromatasehemmer-Therapie bei postmenopausalen Patientinnen nach 5 Jahren Tamoxifen-Therapie kann durchgeführt werden (+).

as

"AGO Meeting State of the Art" der AGO Mamma, 28.02.2015, Frankfurt/Main

Literaturhinweise:
(1) Couch FJ et al. PLOS Genetics 2013; 9(3): e100321.
(2) Houssami N et al. J Clin Oncol 2008; 26(19): 3248-58.
(3) Ishitobi M et al. Anticancer Res 2014.
(4) Chargari C. World J Radiol 2012.
(5) Azria D et al. Lancet Oncol 2010.
(6) Valdatta L et al. Plastic Surgery International 2014, Article ID 472604.
(7) Chlebowski RT et al. J Natl Cancer 2004:98-1767.
(8) Zhang L et al. Clin Cancer Res 2012; 18(20): 5701-5710.
(9) Smerage J et al. 2014 Published online before print June 2, 2014, doi: 10.1200/JCO.2014.56.2561.
(10) Bartelink et al. Lancet Oncol 2015;16:47-56.
(11) Fyles et al. N Engl J Med 2004.
(12) Hughes KS et al. J Clin Oncol 2013; 31(19):2382-2387.
(13) Kunkler et al. Lancet Oncol 2015.
(14) Grey et al. ASCO 2013, J Clin Oncol 31; 2013 suppl. Abstr. 5.
(15) Pagani O et al. N Engl J Med 2014; 371(2):107-118.
(16) Cuzick et al., J Clin Oncol 2011;29:4273-4278.

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