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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. November 2009

Aktuelle Daten zur internistisch-onkologischen Therapie alter Patienten mit kolorektalem Karzinom

Ulrich Wedding, Klinik für Innere Medizin II, Jena. Das mediane Erkrankungsalter von Patienten mit kolorektalem Karzinom beträgt derzeit in der Bundesrepu-blik Deutschland 69 Jahre bei Männern und 75 Jahre bei Frauen, Tendenz steigend. Ca. 20% der Patienten sind 80 Jahre oder älter. Altersassoziierte Veränderungen gehen mit einer erhöhten therapieassoziierten Morbidität und Mortalität einher. Im Rahmen der Behandlung alter Patienten stellt sich erstens die Frage, wie diese altersassoziierten Veränderungen erkannt werden, und zweitens, welche Therapieprotokolle speziell für diese Patienten geeignet sind. Der Beitrag berichtet über aktuell publizierte Ergebnisse und gegenwärtige Studienkonzepte für alte Patienten mit kolorektalem Karzinom. Im Vordergrund steht die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III sowie die Therapie im fortgeschrittenen Stadium.
Behandlungssituation

Rezidive nach R0-Resektion eines kolorektalen Karzinoms treten zu 80% innerhalb von 3 Jahren nach der Operation auf [1]. Eine aktuelle Analyse von Daten aus 22 Artikeln zeigte, dass alte Patienten seltener mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt werden, dass Komorbiditäten zwar ein Kriterium sind, keine adjuvante Chemotherapie durchzuführen, dass aber das chronologische Alter gegenüber den Komorbiditäten im Rahmen dieser Entscheidungen mehr Bedeutung hat [2].
Inwieweit eine bewusste oder unbewusste Altersdiskriminierung hierfür verantwortlich ist, bleibt unklar. Für 55-jährige Patienten ohne Komorbiditäten empfahlen 99,0% von 1.096 befragten Ärzten eine adjuvante Chemotherapie, für 55-Jährige mit moderaten Komorbiditäten 88,6% und für solche mit schweren Komorbiditäten 24,9%; bei 80-jährigen Patienten waren es jeweils 92,6%, 47,2% und 9,0% [3].

Auch im Rahmen der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom findet eine Unterbehandlung statt. Die Daten der BRiTE-Studie zeigten, dass lediglich ca. 60% aller Patienten alle drei effektiven Chemotherapeutika – 5-FU, Oxaliplatin und Irinotecan – im Laufe der Behandlung erhielten [4]. In einer früheren Analyse konnten die Autoren zeigen, dass diejenigen Patienten, die alle drei Substanzen erhielten, ein besseres Überleben hatten [5].

Die aktuellen Behandlungsalgorithmen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms basieren derzeit nahezu ausschließlich auf Charakteristika der Erkrankungen, wie Stadium des Primärtumors und Lymphknotenbefall. Charakteristika der alten Patienten selbst, wie Komorbiditäten, funktionelle Einschränkungen, Demenz, sind unzureichend berücksichtigt [6].


Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom

Die aktuellen S3-Leitlinien „kolorektales Karzinom“ treffen zur Frage Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie folgende Feststellung: „Eine Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie existiert nicht, allgemeine Kontraindikationen sind zu berücksichtigen. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1, starker Konsens“ [7].

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Tabelle 1: Allgemeine Kontraindikationen gegen eine adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom [7].

Folgende Kriterien werden als allgemeine Kontraindikationen genannt (siehe Tabelle 1). Diese Kriterien sind nicht durch einen hohen Level an Evidenz abgesichert.

Als Standardregime wird derzeit ein Kombinationsprotokoll mit 5-Fluorouracil, Leukovorin und Oxaliplatin angegeben. Dies basiert auf den Daten der MOSAIC-Studie, bei der das FOLFOX-4-Protokoll eingesetzt wurde. Bestätigt wurde die Überlegenheit der ergänzenden Gabe von Oxliplatin in der NSABP C-07 Studie. Hier wurde das FLOX-Protokoll eingesetzt. Standardarm internationaler Studien ist derzeit häufig das FOLFOX-6-Protokoll (siehe unten NSABP C-08 Studie). Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin sollte ein 5-FU-basiertes Regime eingesetzt werden.

Die Kombinationstherapie FOLFOX + Bevacizumab wird in der NSABP C-08 Studie untersucht. Es liegen Daten zur Sicherheit, nicht aber zur Effektivität vor. Die Kombinationstherapie FOLFOX + Cetuximab wird in der PETACC-8 Studie untersucht, die nach Bekanntwerden der Daten, dass im metastasierten Stadium Cetuximab nur bei KRAS-Wildtyp aktiv ist, zunächst vorübergehend gestoppt wurde, nun aber nach einem Amendment, aufgrund dessen nur noch Patienten mit KRAS-Wildtyp in die Studie eingeschlossen werden, wieder rekrutiert. Die NSABP C-08 Studie legt keine oberen Altersgrenzen fest, in die PETACC-8 Studie können nur Patienten in einem Alter bis zu 75 Jahren eingeschlossen werden.


NSABP C-08 Studie

Die National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Studie C-08 untersucht die Sicherheit und Effektivität der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu Chemotherapie mit infusionalem 5-Fluorouracil, Leukovorin und Oxaliplatin (FOLFOX)-6-Regime bei Patienten mit Stadium II oder III nach R0-Resektion. Die Daten zur Sicherheit wurden aktuell publiziert, die Daten zur Effektivität stehen aus [13]. 2.710 Patienten wurden eingeschlossen. Die Rate der Grad 4-5-Toxizitäten unterschied sich zwischen beiden Armen nicht signifikant, 15,2% für den FOLFOX 6 Arm und 15,0% für den FOLFOX 6 + Bevazicumab Arm (p=0,91). Wurden allerdings Grad-3-Toxizitäten mit einbezogen, so fanden sich im Arm mit Bevacizumab signifikant häufiger Toxizitäten, 70% vs. 77% (p<0,01).

42% aller rekrutierten Patienten waren 60 Jahre und älter, 15% der Patienten waren 70 Jahre und älter. Lediglich 1% der rekrutierten Patienten war 80 Jahre oder älter. Eine Analyse der Toxizität in Abhängigkeit vom Alter zeigte, dass Patienten im Alter von 70 Jahren und älter deutlich häufiger von Toxizitäten ≥ Grad 3 betroffen waren. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Die altersabhängige Zunahme von Toxizitäten resultierte in einer signifikant niedrigeren Dosisintensität bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter. Bei Patienten im Alter von 70 Jahren ist in besonderem Maße mit schweren unerwünschten Wirkungen bis hin zu therapieassoziierten Todesfällen bei 3 von 100 Patienten zu rechnen. Die Häufigkeit der Grad-4-5-Toxizitäten stieg in der Gruppe der Patienten im Alter von 80 Jahren und älter weiter an.

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Tabelle 2: Aktuelle Protokolle zur adjuvanten Therapie der R0 resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III. (* nur Daten zur Sicherheit)

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Tabelle 3: NSABP C-08 Studie – Relative Häufigkeit von Toxizitäten in Abhängigkeit vom Alter [13]


XELOXA 16968 Studie

CAPOX verlängert signifikant das krankheitsfreie Überleben (DFS; RFS) im Vergleich zur intravenösen Chemotherapie mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) bei der Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III [14]. Die Daten zur Sicherheit wurden 2007 publiziert. Tabelle 4 gibt die Ergebnisse für die Altersgruppe der unter 65-Jährigen und der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wieder. Jüngste ökonomische Analysen ermittelten für eine Therapie entsprechend des CAPOX-Regimes geringere Kosten als für eine Therapie entsprechend des FOLFOX-6-Regimes [15].

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Tabelle 4: XELOXA 16968 Studie – Relative Häufigkeit von Toxizitäten unter CAPOX in Abhängigkeit vom Alter [14]

Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom

Die nachfolgende Darstellung soll sich auf drei wesentliche Punkte beschränken:

(1) Daten zur Effektivität von EGFR- und VEGF-Inhibitoren,
(2) Daten zur Fortführung der Therapie mit EGFR- oder VEGF-Inhibitoren bei nachgewiesener Progression unter der Kombination mit konventioneller Chemotherapie, und
(3) Daten zur Effektivität der Therapie bei Patienten mit schlechtem Performance-Status.

Zur Frage der Therapiesequenz der konventionellen Chemotherapie gelten weiterhin die Ergebnisse der FOCUS (Fluorouracil, Oxaliplatin, and CPT11 – Use and Sequence) [16] und der CAIRO Studie (Capecitabine, Irinotecan, and Oxaliplatin in advanced colorectal cancer) [17], für die wir zur Behandlung alter Patienten das Fazit abgaben: Wenn Unsicherheit bezüglich der Verträglichkeit einer primären Kombinationstherapie aufgrund von altersassoziierten Veränderungen besteht, ist eine primäre 5-FU/Folinsäuretherapie nicht mit einem kürzeren Überleben assoziiert.

Zur Frage CAPOX vs. FOLFOX stellten Arkenau et al. eine Auswertung von 6 randomisierten Studien vor, die eine geringere Remissionsrate für CAPOX, nicht jedoch ein schlechteres progressionsfreies- und Gesamtüberleben zeigte. Es erfolgten keine Altersangaben zu den Patienten, auch wurden der Performance-Status und die Komorbiditäten nicht in der Analyse berücksichtigt [18].


EGFR-Inhibition

Innerhalb des letzten Jahres sind insbesondere Daten zur Effektivität von EGFR- und VEGF-Inhibitoren publiziert worden. Sowohl für Panitumumab [19] als auch für Cetuximab [20] wurde gezeigt, dass die Therapie nur bei Patienten mit KRAS-Wildtyp effektiv ist.
Die Addition von Cetuximab zum FOLFIRI-Regime führt bei Patienten mit KRAS-Wildtyp zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien (HR 0,85; 95% CI 0,72 - 0,99; p = 0,048), nicht jedoch des Gesamtüberlebens (HR 0,93; 95% CI 0,81 - 1,07; p = 0,31). Der Preis dafür ist eine erhöhte Rate an Hauttoxizitäten Grad 3 (19,7% vs. 0,2%; p<0,001), infusionsassoziierter Reaktionen Grad 3-4 (2,5% vs. 0%; p<0,001) und Diarrhoen Grad 3-4 (15,7% vs. 10,5%; p=0,008). Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre und liegt somit deutlich unter dem durchschnittlichen Erkrankungsalter in der Bundesrepublik Deutschland [21].
Die Addition von Cetuximab zu einer Therapie Capecitabin, Oxaliplatin, Bevacizumab resultierte in einem signifikant kürzeren progressionsfreien Überleben (9,4 Monate vs. 10,7 Monate; p=0,01) und einer höheren Rate an Toxizitäten Grad 3 und mehr (81,7% vs. 73,2%; p=0,006). Das mediane Alter betrug 62 Jahre, Spanne 27-83 Jahre. In der Gruppe der Patienten mit KRAS-Wildtyp kam es zwar zu einer Verbesserung der Remissionsrate durch die zusätzliche Gabe von Cetuximab (50,0% vs. 61,4%; p=0,06), nicht jedoch des progressionsfreien (10,6 vs. 10,5 Monate; p=0,30) und des Gesamtüberlebens (22,4 vs. 21,8 Monate; p=0,64) [Tol et al. NEJM2009].


VEGF-Inhibition

Eine Reihe von Studien konnte die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die Addition von Bevacizumab zu einer Erstlinienchemotherapie mit 5-FU/LV, mit Irinotecan+5-FU/LV und mit Oxaliplatin+5-FU/LV zeigen. Kabbinavar et al. [22] stellten nun eine gesonderte Analyse der gepoolten Daten von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter vor, die in einer der zwei Studien behandelt worden waren [23; 24]. Die Autoren zeigen für die zusätzliche Gabe von Bevacizumab eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (9,2 vs. 6,2 Monate) und des Gesamtüberlebens (19,3 vs. 14,3 Monate), nicht jedoch der Remissionsrate (34,4 vs. 29,0%). Die Rate unterwünschter Ereignisse sei in der Gruppe der Patienten im Alter von über 65 Jahren und älter nicht höher als in der Gruppe der unter 65-Jährigen gewesen. Das mediane Alter der Patienten war 72 Jahre, Spanne 65-90 Jahre, 12,8% der Patienten waren älter als 80 Jahre.


Behandlung nach Progression

Für die konventionelle Chemotherapie gilt, dass die Therapie bei nachgewiesener Progression beendet wird. Für die neuen monoklonalen Antikörper wird dieses Vorgehen in Frage gestellt. Grothey et al. berichten aus der Beobachtungsstudie BRiTE (Bevacizumab Regimens Investigation of Treatment Effects and Safety), dass die Fortführung von Bevacizumab nach Progression unter einer Chemotherapie + Bevacizumab mit einem Gesamtüberleben von 32 Monaten assoziiert war, im Gegensatz zu 20 Monaten bei jenen Patienten, bei denen Bevacizumab nicht weiter gegeben wurde [4]. Eine mögliche Patientenselektion kann zumindest Teil dieses Effektes sein. So hatten 50% der Patienten, die eine Fortführung der Bevacizumabgabe hatten, einen ECOG-PS von 0 im Gegensatz zu 40% der Patienten bei denen Bevacizumab nicht weiter gegeben wurde. Zudem waren sie jünger, im Median 61,8 vs. 64,3 Jahre. In der multivariaten Analyse war der Performance-Status, nicht jedoch das Alter signifikant mit dem Überleben nach Progression assoziiert. Da dies Daten einer Beobachtungsstudie sind, bedürfen sie der Überprüfung in randomisierten Studien. Diese laufen derzeit u. a. über die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) oder über die South-West-Oncology-Group (SWOG) in den USA.


Bedeutung des funktionellen Status

Alte Patienten mit Krebserkrankungen haben häufiger einen schlechten Performance-Status [25]. Alter, Komorbiditäten und funktioneller Status sind in dieser nicht auf Patienten mit kolorektalem Karzinom beschränkten Analyse, unabhängig mit dem Gesamtüberleben assoziiert. Sargent et al. legten nun eine Auswertung von 9 Studien mit insgesamt 6.286 Patienten vor, davon hatten 509 (8%) einen schlechten Performance-Status, d. h. ECOG = 2. Interessanterweise war das mediane Alter von Patienten mit gutem und mit schlechtem PS gleich, nämlich 63 Jahre.

Dies spricht für eine Patientenselektion innerhalb der Studien und dafür, dass ein schlechter Performance-Status durch das kolorektale Karzinom und nicht durch altersabhängige sonstige Veränderungen bedingt war. Ein schlechter PS war jeweils signifikant mit einer geringeren Remissionsrate (43,8% vs. 32,0%), einem kürzeren PFS (median 7,6 Monate vs. 4,9 Monate) und einem geringeren Gesamtüberleben (17,3 Monate vs. 8,5 Monate) sowie einer höheren Toxizitätsrate (s. u.) und einer höheren 60-Tages-Mortalitätsrate (2,8 vs. 12,0%) assoziiert. Der relative positive Effekte der jeweils überlegenen Therapie war jedoch unabhängig vom Performance-Status der Patienten [26]. Interessanterweise waren nur Übelkeit (8,5% vs. 16,4%; p<0,001) und Erbrechen (7,6% vs. 11,9%; p=0,006), nicht jedoch Diarrhoe (17,1 vs. 16,9; p=0,32), Stomatitis (2,3% vs. 5,0%) und Neutropenie (33,7% vs. 34,5%) des Toxizitätsgrades 3 und mehr bei Patienten mit schlechtem Performance-Status (= PS2) im Vergleich zu Patienten mit gutem PS (= PS 0-1) signifikant häufiger.

Die Daten sind nur begrenzt nutzbar für Aussagen im Rahmen der Behandlung alter Patienten, da nur ein kleiner Anteil der Patienten alt war und eine Patientenselektion erfolgte, da sonst das mediane Alter bei Patienten mit schlechtem PS höher als bei Patienten mit gutem PS hätte sein müssen.

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Literatur

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2. Etzioni, D.A., A.B. El-Khoueiry, and R.W. Beart, Jr., Rates and predictors of chemotherapy use for stage III colon cancer: a systematic review. Cancer, 2008. 113(12): p. 3279-89.
3. Keating, N.L., et al., Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: do physicians agree about the importance of patient age and comorbidity? J Clin Oncol, 2008. 26(15): p. 2532-7.
4. Grothey, A., et al., Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol, 2008. 26(33): p. 5326-34.
5. Grothey, A., et al., Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol, 2004. 22(7): p. 1209-14.
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11. Chau, I., et al., A randomised comparison between 6 months of bolus fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion fluorouracil as adjuvant treatment in colorectal cancer. Ann Oncol, 2005. 16(4): p. 549-57.
12. Kuebler, J.P., et al., Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol, 2007. 25(16): p. 2198-204.
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23. Hurwitz, H., et al., Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004. 350(23): p. 2335-42.
24. Kabbinavar, F.F., et al., Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol, 2005. 23(16): p. 3697-705.
25. Wedding, U., et al., Age, severe comorbidity and functional impairment independently contribute to poor survival in cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol, 2007. 133(12): p. 945-50.
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