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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. April 2014

Teil 1

Aktualisierte Leitlinien der AGO Mamma 2014

"In dem Bestreben, die Therapie des Mammakarzinoms zu verbessern, gibt es Faktoren, auf die wir mehr achten müssen", sagte Prof. Anton Scharl vom Brustzentrum am Klinikum St. Marien Amberg, in seinem Auftaktreferat "Daten, Leitlinien und die Realität" auf dem 13. Jahrestreffen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. Dazu gehören beispielsweise Compliance, Symptomkontrolle und Vermeidung von Überbehandlung.

Einer dieser Faktoren, der mehr Beachtung verdient, ist die Compliance. Denn "Therapieerfolg gibt es nur, wenn Therapie erfolgt". Dass das Überleben von Brustkrebspatientinnen abhängig ist von der Therapiecompliance, zeige eine Untersuchung von Hershan et al. bei fast 9.000 Frauen mit frühem Brustkrebs. Nur knapp die Hälfte der Frauen führte eine adjuvante antihormonelle Therapie über den gesamten empfohlenen Zeitraum und in der empfohlenen Dosierung durch. Diejenigen aber, die therapieadhärent waren, lebten länger. "Mit einer guten Compliance kann man möglicherweise mehr Leben retten als mit mehr Chemotherapie", so die Überzeugung von Scharl.

Dass man mit besserer Symptomkontrolle, Aufklärung und einem Nebenwirkungsmanagement viel erreichen kann, zeigen die Ergebnisse der Studie IBIS-II (1), in der noch zwei Drittel (68%) der Frauen nach 5 Jahren unter Aromatasehemmertherapie adhärent waren und sich damit von der Placebogruppe kaum unterschieden (72%). Ein großes Problem stellt die therapiebedingte Fatigue dar. Körperliches Training kann die Fatigue reduzieren. "Aber wie oft besprechen wir das mit den Patientinnen?", fragte Scharl.

Ein Mehr an Therapie und Diagnostik ist nicht gleichzusetzen mit besseren Ergebnissen, wie der Referent an Beispielen darstellte: In etwa 65% der Fälle erfahren die Patientinnen eine Übertherapie, auf der anderen Seite erfolgt in etwa 20% eine Untertherapie oder Fehlbehandlung. Scharl stellte die kritische Frage, ob beispielsweise bei älteren Frauen (> 65 Jahre) mit DCIS auf die Ganzbrustbestrahlung verzichtet werden könnte. Auch die intensivere Diagnostik (MRT) hat zu keinem Vorteil geführt, sondern erhöht die Mastektomierate, wie sich in einer Metaanalyse von Morrow M et al. (2) zeigte. Wichtig sei es auch, "Glaubensfragen" immer wieder zu überprüfen. So führen Resektionsränder, die weiter sind als ein tumorfreier Resektionsrand, bei Frauen mit triple-negativem Brustkrebs zu keinem besseren Therapieergebnis. Dies bestätigt, dass eine größere Operation keine schlechte Tumorbiologie ausgleichen kann. Scharls Fazit: "Wir brauchen nicht ein Mehr an Therapie, sondern eine bessere Therapie, und es erfordert viel Mut, in den Leitlinien zu sagen: wir machen weniger."

Brustkrebsrisiko und Prävention

Ein Großteil der Brustkrebserkrankungen tritt sporadisch auf, nur 5% bis maximal 10% lassen sich auf einzelne Genveränderungen zurückführen. Es gibt zwei Hochrisikogene, die etwa für die Hälfte der familiären Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, daneben sind mittlerweile eine Vielzahl moderater Risikogene sowie Niedrigrisikoallele bekannt, sowie viele unklassifizierte Varianten, die bei Ärzten Unsicherheit in der Interpretation sowie bei Ratsuchenden Verunsicherung auslösen. Eine Bestimmung dieser Gene sollte derzeit nur in großen prospektiven Kohortenstudien durchgeführt werden, betonte Prof. Rita Schmutzler. Von der AGO wird eine Testung auf RAD51C, CHEK2 oder andere moderate Risikogene nicht empfohlen (--), ebensowenig wie die klinische Testung auf Niedrigrisikovarianten (--). In den aktualisierten Leitlinien empfiehlt die AGO Mamma ein multimodales (d.h. intensiviertes) Früherkennungsprogramm bei Frauen mit BRCA1/2-Mutation zum Nachweis früher Tumorstadien (++) und zur Mortalitätsreduktion (+), das in den 15 spezialisierten Zentren für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK) oder kooperierenden Zentren durchgeführt werden sollte. Adressen sind über die Deutsche Krebshilfe oder die S3-Leitlinie Mammakarzinom erhältlich. Für Frauen aus BRCA-negativen Familien mit erhöhtem Risiko oder Überlebende nach Morbus Hodgkin wird ein modifiziertes Früherkennungsprogramm empfohlen. Diese Frauen sollten ebenfalls an die Zentren der DK-FBEK oder kooperierende Zentren zur Evaluation der Früherkennung und zur Nachbeobachtung überwiesen werden. Rationale dafür sind erste prospektive Daten aus dem Konsortium.

Chemopräventive Therapien sollten nur nach individueller und umfassender Beratung angeboten werden.

Genexpressionstests

Die zur Verfügung stehenden Genexpressionstests haben eine moderate Aufwertung erfahren im Vergleich zum Vorjahr. Es gibt aber auch das klare Statement der AGO Mamma, diese nur bei ausgewählten Patientinnen einzusetzen, für welche die anderen Kriterien für die Therapieentscheidung nicht ausreichen. Für die Biomarkertests wurden die Handelsnamen aufgenommen, berichtete PD Dr. Cornelia Liedtke, Lübeck. Der 21-Gen-Recurrence-Score (Oncotype DX®) (N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) erhält für nodalnegative Patientinnen (N0) ein +, bei N1 ein +/-. Die Ergebnisse für EndoPredict® sind inzwischen voll publiziert. Auch dieser Test hat eine + Empfehlung bei N0-Status, bei N1 +/-. Für MammaPrint®, Prosigna® (PAM50) und IHC4 besteht eine +/- Empfehlung. Der uPA/PAI1 (Femtelle®) ist prädiktiv für eine adjuvante Chemotherapie in N0 (+).

Im metastasierten Setting steht mit den CTCs (zirkulierende Tumorzellen) ein sehr guter prognostischer Faktor zur Verfügung (+). Eine allein auf dynamischen Veränderungen im Verlauf basierte Therapieentscheidung wird nicht empfohlen (-). Ebenso wird keine Therapieentscheidung basierend auf CTC-Phänotypen (-), sondern der Einschluss der Patientinnen in eine Studie (z.B. DETECT-Studien) empfohlen.

Subtypen-spezifische Strategien zur Systemtherapie

Auch in den Empfehlungen zur adjuvanten Chemotherapie ohne Trastuzumab hat es eine Änderung gegeben, berichtete Prof. Michael Untch, Berlin: Auf Fluorouracil (F) wird in den Taxan-haltigen Schemata verzichtet. Anstatt FEC-T wird jetzt EC-T empfohlen (++), anstelle von FEC-Pw jetzt EC-Pw (++). Dies bezeichnete Prof. Wolfgang Janni, Ulm, als einen klaren Fortschritt.

Bei den dosisdichten Regimen erhält jetzt EC/ddP q1w (anstatt q2w) den höchsten Empfehlungsgrad (++). EC/ddP q2w (anstatt q3w) erhält den Empfehlungsgrad +.

Triple-negatives Mammakarzinom

Ein klares Statement gab es für die Systemtherapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC): Eine zytotoxische Therapie sollte bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom durchgeführt werden wie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem HER2-Mammakarzinom (++), experimentelle Therapien nur innerhalb von Studien (++). Bevacizumab zusätzlich zur zytotoxischen Therapie ist eine Option (+).

Es gibt keine neuen Empfehlungen zu den Platinderivaten (+/-).

nab-Paclitaxel ist besonders interessant bei Caveolin 1 exprimierenden Tumoren, sagte Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg. Er verwies auf eine interessante Studie mit nab-Paclitaxel in der Erstlinientherapie des TNBC: Die Phase-II/III-Studie tnAcity (NCT01881230) vergleicht Sicherheit und Effektivität von nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin mit der Kombination aus Gemcitabin und Carboplatin als Erstlinientherapie bei Frauen mit TNBC. Primärer Endpunkt ist das PFS.

In Phase-II werden verglichen: nab-Paclitaxel 125 mg/m2 + Carboplatin AUC 2 pw 2/3 (n=80), nab-Paclitaxel 125 mg/m2 + Gemcitabin 1000 mg/m2 qw 2/3 (n=80) und Carboplatin AUC2 + Gemcitabin 1000 mg/m2 qw 2/3 (n=80). In der Phase-III wird der bessere der beiden Phase-II nab-Paclitaxel-Arme (n=275) mit Carboplatin AUC2 + Gemcitabin 1000 mg/m2 qw 2/3 (n=275) verglichen. Behandelt wird bis zur Progression oder bis zum Einsetzen intolerabler Nebenwirkungen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die Leitlinien der Kommission Mamma AGO empfehlen Kadcyla® (Trastuzumab Emtansin; T-DM1) neu für die Erstlinientherapie bei einem Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Taxan- und Trastuzumab-Vorbehandlung (+). Damit hat T-DM1 den gleichen Empfehlungsgrad wie Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab und eine Erstlinienchemotherapie + Trastuzumab. Basis für die Empfehlung von T-DM1 zur Erstlinientherapie waren die Ergebnisse der EMILIA-Studie (3), in der T-DM1 im Vergleich zu Capecitabin + Lapatinib das mediane Gesamtüberleben signifikant verlängern konnte (30,9 vs. 25,1 Monate, HR 0,68; p=0,0006), wobei die Rate unerwünschter Ereignisse ≥ Grad 3 deutlich niedriger war als unter der Kombinationstherapie (48,8% vs. 57,0%).

Die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel erhält erneut als einziges Regime den höchsten Empfehlungsgrad (++) für die Erstlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms. Basis für die Empfehlung ist die Studie CLEOPATRA (4), in der die zusätzliche Gabe von Pertuzumab zur Kombination Trastuzumab plus Docetaxel das Mortalitätsrisiko signifikant um 34% reduzieren konnte (HR 0,66; p=0,0008). Auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate erwies sich dieses Regime als signifikant überlegen. Die zusätzliche Behandlung mit Pertuzumab war mit keiner klinisch relevant erhöhten Toxizität verbunden.

T-DM1 gilt als neuer Standard für die Zweitlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms. Mit dem höchsten Empfehlungsgrad (++) bewertet die AGO erstmals auch den Einsatz von T-DM1 bei Patientinnen ab der zweiten Therapielinie, die gegen die HER2-positive metastasierte Erkrankung bereits mit Trastuzumab behandelt wurden. In dieser Therapiesituation ist T-DM1 nach vorangegangener Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan als erstes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Brustkrebs seit November 2013 zugelassen.

Die AGO erneuerte die Empfehlungen für Trastuzumab und Pertuzumab (+).

Gleich geblieben ist die Empfehlung, dass alle Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium zur Chemotherapie standardmäßig über ein Jahr Trastuzumab erhalten sollten (++).

as

In Zusammenarbeit mit Prof. Anton Scharl

Literatruhinweise:

(1) Cuzick J et al. Lancet 2014; 383(9922):1041-8.
(2) Houssami N et al. Ann Surg 2013; 257(2): 249-55.
(3) Verma S et al. N Engl J Med 2012; 367(19): 1783-91.
(4) Swain SM et al. Lancet 2013; 14(6):461-71.

Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Kommission Mamma, Frankfurt/Main, 01. März 2014

 

Klicken Sie hier für den zweiten Teil

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