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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Mai 2013

Aktualisierte Leitlinie der AGO Mamma 2013 - Die wichtigsten Änderungen

Die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Mamma sollen eine Bandbreite möglicher Therapien als Basis für individuelle Entscheidungen aufzeigen: Sie sind Grundlage für die Nutzen-Risikobewertung und für das Gespräch mit den Patienten. Die AGO-Handlungsempfehlungen sind sehr aktuell, praxisnah und detaillierter als die S3-Leitlinie und letztlich auch die Grundlage für die neuen S3-Leitlinien. Einige der wichtigsten Änderungen in 2013 finden Sie in diesem Überblick zusammengefasst.

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Interessante neue Aspekte gab es auf dem Gebiet der operativen Therapie und der Strahlentherapie, die Eingang in die neuen Leitlinien der AGO Mamma gefunden haben.

SLNB nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht empfohlen

In der Studie SENTINA (SENTInel NeoAdjuvant) (1) konnte gezeigt werden, dass die Detektionsrate einer Re-Sentinellymphknotenbiopsie (Re-SLNB) nach neoadjuvanter Chemotherapie zu gering ist. Die Detektionsrate des SLN vor neoadjuvanter Chemotherapie betrug 99,1%, die einer Re-SLNB nach SLNB und neoadjuvanter Chemotherapie nur noch 60,8%. Die Detektionsrate einer SLNB nach neoadjuvanter Therapie bei Patientinnen, bei denen ein Downstaging erreicht wurde (cN1-ycN0) lag bei 80,1%. Die falsch-negative Rate einer Re-SLNB betrug 51,6%. Diese Rate sei inakzeptabel, sagte Prof. Jens-Uwe Blohmer, Berlin, weshalb eine SNLB nach neoadjuvanter Chemotherapie aus Sicht der AGO nicht zu empfehlen ist (--).

In der amerikanischen ACOSOG Z1071-Studie (2) konnte in 40% der Fälle durch neoadjuvante Therapie ein Downstaging von cN1 auf N0 erzielt werden. Eine SLNB nach neoadjuvanter Chemotherapie identifizierte den Nodalstatus bei 91% korrekt. Bei einem untersuchten SLN nach neoadjuvanter Chemotherapie lag die falsch-negative Rate bei 31,5%. Bei zytologischer Sicherung von mindestens 2 Lymphknoten betrug die falsch-negative Rate 12,6% und 10,8%, wenn Farbmarkierung und radioaktive Markierung verwendet wurden. Diese niedrigere falsch-negative Rate sei zwar akzeptabel, so Blohmer, das Verfahren jedoch relativ aufwändig, so dass auf jeden Fall bei cN0 der SLN vor der neoadjuvanten Therapie untersucht werden sollte (Tab. 1).
 

Tab. 1: Operatives Vorgehen nach neoadjuvanter Therapie.
 

ALND nach neoadjuvanter Chemotherapie

Neu sind die Empfehlungen zur axillären Lymphknotendissektion (ALND) nach neoadjuvanter Chemotherapie. Eine ALND sollte unterlassen werden bei negativem Sentinel (pN0sn) vor neoadjuvanter Chemotherapie (2b B --). Empfohlen wird die ALND bei 1 positiven SLN vor der neoadjuvanten Chemotherapie (2b B +) und bei positivem Lymphknoten nach Biopsie oder FNA vor neoadjuvanter Chemotherapie (2b B +).

Prognostische und prädiktive Faktoren


Für prognostische Faktoren beim frühen Brustkrebs gibt es eine neue Evidenzgraduierung in Anlehnung an das Schema von Simon et al. 2009 (3), berichtete PD Dr. Marcus Schmidt, Mainz. Die Validierung der klinischen Bedeutung erfolgt jetzt nach "Oxford Level of Evidence (LoE Ox2001)"-Kriterien und „Grades of Recommendation (GR)“ sowie nach modifizierten LOE-Kriterien am archivierten Gewebe (LoE 2009) und Kategorie der Tumormarkerstudie (CTS) (4, 5).

Alle molekularen Tests wurden von der AGO mit +/- bewertet, wobei MammaPrint® ein geringeres Level of Evidence hat (LoE 2009 II). Adjuvant Online wurde von + auf +/- herabgestuft. Bei den prädiktiven Faktoren für die endokrine Therapie gibt es keine Änderungen. Als Entscheidungshilfe für eine adjuvante Chemotherapie wird der uPA/PAI-1-Test mit einem "+" empfohlen, Oncotype DX® mit +/-.

Onkoplastik

Expander-Implantate werden nach Strahlentherapie häufig zu früh ausgewechselt, berichtete Dr. Klaus Brunnert, Osnabrück. Empfohlen wird eine Auswechslung frühestens nach 6 Monaten, da dies die Expander-Implantat-Versagensrate signifikant reduziert (3b C +).

Zur Verbesserung der Implantatabdeckung nach Mastektomie und Rekonstruktion haben sich synthetische Netze etabliert (+). Das Lipofilling wird als wertvolle Hilfe ebenfalls mit "+" bewertet. Es gibt keinen Hinweis auf eine höhere Rezidivrate nach einem Follow-up von 3-5 Jahren. Die Empfehlung für freie Lappen zur Rekonstruktion ist bei einem "+/-" geblieben.

Strahlentherapie


Die Strahlentherapie hat in den letzten Jahren sehr an Bedeutung gewonnen, v.a. bei BET (brusterhaltender Operation). Für Aufsehen sorgte in San Antonio das 10-Jahres-Update der START-Studie (6), in der sich nach brusterhaltender Operation die Hypofraktionierte Strahlentherapie der Standard-Strahlentherapie als ebenbürtig erwies, berichtete Prof. Rainer Souchon, Tübingen. In START B wurden 50 Gy in 25 Fraktionen über 5 Wochen mit dem verkürzten Schema von 40 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen verglichen. In START B betrug die 10-Jahres-Lokalrezidivrate nach 50 Gy 5,5% und 4,3% nach der auf 3 Wochen verkürzten Therapie mit 40 Gy in 15 Fraktionen. Die Hypofraktionierte Strahlentherapie erhielt ein Doppelplus in den neuen AGO-Empfehlungen (1a A ++).

Für die simultane integrierte Boost-Radiotherapie wird eine Studienteilnahme empfohlen (+/-).

(Neo)adjuvante endokrine Therapie

Im 10-Jahres-Update der Studie ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) zeigte sich, dass eine Verlängerung der Hormontherapie mit Tamoxifen von 5 auf 10 Jahre das Gesamtüberleben von Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs signifikant steigert (7). Die Ergebnisse der ATLAS-Studie waren die Grundlage für die Empfehlung der AGO, die Therapie, wenn möglich, bis zu 10 Jahre lang durchzuführen (++). Entscheidend ist, dass die Patientinnen die Therapie so lange wie möglich einnehmen, sagte Prof. Gunther von Minckwitz, Frankfurt. Dies orientiert sich an der Verträglichkeit. Der Wechsel auf eine andere endokrine Therapie ist besser als diese vorzeitig zu beenden.

Aromatasehemmer (AI) sind v.a. bei Hochrisikopatientinnen und lobulär-invasiven Karzinomen indiziert (+). Bislang gibt es keine Evidenz für den Vorteil einer AI-Therapie länger als 5 Jahre. Der Einsatz über einen Zeitraum von 5 Jahren wird empfohlen (+).

Der Einsatz von GnRH-Analoga bei prämenopausalen Frauen wird jetzt mit "-" bewertet (GnRH + AI: "-", nur wenn relevante Kontraindikationen gegen Tamoxifen bestehen "+/-").

Neoadjuvante Chemotherapie

Wird eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, so muss auch eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie vorhanden sein, sagte Prof. Nadia Harbeck, München. Wesentlich für die Empfehlung war eine Meta-Analyse der FDA (8). Danach haben Patientinnen, bei denen die Tumorzellen aus Brust und Lymphknoten entfernt wurden und die nach einer neoadjuvanten Therapie eine pathologische Komplettremission (pCR) erzielen, eine günstigere Langzeitprognose als jene, die keine pCR erreichen. Je aggressiver der Tumor, umso höher ist die pCR-Rate.

Beim HER2-negativen Mammakarzinom wirkt sich eine neoadjuvante Behandlung mit Bevacizumab positiv aus, so Harbeck. In der AGO-Leitlinie erhielt die Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab beim Hormonrezeptor-positiven und triple-negativen Mammakarzinom aber nur ein "+/-"

In den Empfehlungen zur zielgerichteten neoadjuvanten Therapie bei HER2-positiven Tumoren hat sich wenig geändert. Den höchsten Empfehlungsgrad hat Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (++). Für die Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie wird die Teilnahme an Studien empfohlen (+/-). Ebenfalls mit "+/-" wurde die Kombination von zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohne Chemotherapie bewertet sowie Lapatinib + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (+/-). Nicht empfohlen wird Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie (-).

Adjuvante Chemotherapie

Bei den Empfehlungen zur adjuvanten Chemotherapie haben sich einige Datenkonsoldierungen ergeben, berichtete Prof. Elmar Stickeler, Freiburg. Ein Taxan-Benefit ist in allen Settings gegeben. Der additive Effekt der Taxane ist über alle Stadien zu sehen und die Risikoreduktion wird durch Alter, HR-Status, Grading, Nodalstatus und Tumorgröße wenig beeinflusst.

Der Stellenwert der dosisdichten und dosisintensivierten Chemotherapie beim Hochrisikomammakarzinom (≥ N4) hat sich bestätigt. Dieses Regime (dd E-P-C q2w (statt EC-P q3w)) erhielt in der adjuvanten Situation bei nodalpositiven Patientinnen mit ≥ N4 den höchsten Empfehlungsgrad "++" (1a A ++) (Tab. 2). Basis für die Empfehlung war eine Phase-III-Studie der AGO (9), in der Frauen mit hohem Risiko auch noch nach 10 Jahren ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben hatten als mit Standardtherapie (10-Jahres-ÜLR 69% vs. 59%; p=0,007; krankheitsfreie ÜLR: HR=0,74; p=0,00014). Die Folgestudie ist GAIN2, deren Run-in-Phase inzwischen abgeschlossen ist, informierte Stickeler.
 

Tab. 2: Adjuvante Chemotherapie (dosisdicht und/oder dosiseskaliert) bei nodal-positivem Mammakarzinom.
 

Beim HER2-positiven Mammakarzinom sollte eine Trastuzumab-Therapie simultan mit Taxanen begonnen werden. Standard ist eine Behandlungsdauer mit Trastuzumab für 1 Jahr (++). Nicht empfohlen wird eine Behandlungsdauer von 2 Jahren (-) oder einem halben Jahr (-). Ausschlaggebend für diese Empfehlung zur Therapiedauer waren 2 auf dem SABCS vorgestellte Studien: Nach den Daten der HERA-Studie (10) ist eine 2-jährige Therapie mit Trastuzumab einer 1-jährigen Therapiedauer mit Trastuzumab nicht überlegen. Die französische Studie PHARE (11) konnte die Nichtunterlegenheit einer 6-monatigen Therapie mit Trastuzumab gegenüber der 1-jährigen Therapie nicht nachweisen, so dass 1 Jahr Trastuzumab-Behandlung nach wie vor der Standard ist, bis weitere Ergebnisse zur verkürzten Behandlungsdauer vorliegen werden.

Metastasiertes Mammakarzinom


Zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms stehen zahlreiche Therapieregime zur Verfügung.

Die endokrine Therapie ist die erste Therapieoption in der Behandlung des metastasierten Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms. Eine Ausnahme bilden akute lebensbedrohliche Erkrankungen.

In die Empfehlungen zur endokrinen zielgerichteten Therapie beim metastasierten Hormonrezeptor-positiven und HER2-negativen Mammakarzinom wurde die Kombination aus GnRH-Analoga + Fulvestrant als Option für prämenopausale Patientinnen aufgenommen (+/-), berichtete PD Dr. Sibylle Loibl, Offenbach. Eine eventuell neue Option ist auch Fulvestrant + Anastrozol (vs. Anastrozol). Da aber diskrepante Studienergebnisse vorliegen, gab es dafür eine "+/-"-Empfehlung.

Aufgewertet wurden 500 mg Fulvestrant zur endokrinen Therapie des HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit adjuvanter Tamoxifen-Vorbehandlung oder ohne adjuvante endokrine Therapie (++). Grundlage hierfür waren die Daten aus der CONFIRM-Studie (COmparison of Faslodex in Recurrent or Metastatic breast cancer) (12). Für 500 mg Fulvestrant zeigte sich gegenüber der bisherigen Dosierung von 250 mg eine signifikant verlängerte Zeit bis zur Progression (p=0,006; HR=0,80) sowie eine gute Verträglichkeit im Vergleich zu anderen Therapien. Auch im 1-Jahres-PFS profitierten die Patientinnen von der höheren Dosierung (34% vs. 25%). Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten der höheren Dosierung.

Nach Vortherapie mit zumindest 1 nicht-steroidalen AI wird beim HER2-negativen, Hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom die Kombination aus Exemestan und Everolimus mit einem "++" empfohlen. Grundlage hierfür sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie BOLERO-2 (13). In der zentralen Auswertung im 18-Monats-Follow-up konnte durch die Kombination des mTOR-Inhibitors Everolimus und Exemestan das PFS auf 11,0 Monate verlängert werden, verglichen mit 4,1 Monaten unter der Therapie mit Placebo und Exemestan (HR=0,38; p<0,0001).

Tamoxifen plus Everolimus erhielt eine "+"-Empfehlung aufgrund der Daten aus der randomisierten Phase-II-Studie TAMRAD (14), in der sich bei postmenopausalen Frauen mit AI-resistentem metastasierten Brustkrebs im Vergleich zur alleinigen Tamoxifen-Therapie eine längere TTP (time to progression) und ein längeres Gesamtüberleben gezeigt hatte.

Die Kombination aus Letrozol und Temsirolimus wird nicht empfohlen (--). Keine Empfehlung liegt auch für eine endokrine Therapie (Letrozol oder Fulvestrant) in Kombination mit Bevacizumab (-) vor.

Neu ist die Empfehlung, Fulvestrant und Lapatinib beim HER2-positiven, Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom nicht einzusetzen.

Eine Chemotherapie verlängert das Überleben von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, so Prof. Christoph Thomssen, Halle. Ein wichtiger Punkt ist, dass eine Poly-Chemotherapie im Vergleich zu einer Mono-Chemotherapie das Gesamtüberleben nicht verlängert, und eine Mono-Chemotherapie einen günstigeren therapeutischen Index besitzt. Eine Hochdosischemotherapie wird nicht empfohlen (--), ebenso keine dosisdichte Therapie (-).

Beim triple-negativen Mammakarzinom ist Bevacizumab in Kombination mit einer Zytostatika-Therapie als neue Empfehlung hinzugekommen (+).

Ein neuer Passus sorgte für eine wichtige und notwendige Klarstellung der Definition einer Anthrazyklin-Vorbehandlung: "Eine Anthrazyklin-Vorbehandlung besteht unabhängig davon, ob Anthrazykline in der adjuvanten oder firstline metastasierten Situation verwendet wurden." Mit einem Doppelplus (++) empfiehlt die AGO eine palliative Chemotherapie mit Docetaxel q3w, Paclitaxel q1w, Capecitabin und nab-Paclitaxel. Somit haben diese Substanzen auch in der firstline metastasierten Situation den höchsten AGO-Empfehlungsgrad, wenn Anthrazykline adjuvant eingesetzt wurden.

Die Kombination aus einer Chemotherapie und einer zielgerichteten Therapie führt zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens beim HER2-positiven metastasierten Brustkrebs.

Ein neuer Standard in der Erstlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms ist die duale Blockade mit Trastuzumab plus Pertuzumab kombiniert mit Docetaxel in der Erstlinientherapie (++) (Tab. 3). Basis für die Empfehlung ist die placebokontrollierte Phase-III-Studie CLEOPATRA (15). Dort konnte durch die Hinzunahme des HER2-Dimerisierungsinhibitors Pertuzumab zu Trastuzumab/Docetaxel das Sterberisiko signifikant um 34% reduziert werden (HR=0,66; p=0,0008). Während der Median im Kontrollarm bei 37,6 Monaten lag, war er zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse im Pertuzumab-Arm noch nicht erreicht. Auch hinsichtlich PFS war das Pertuzumab-Regime dem bisherigen Standard überlegen: 18,5 vs. 12,4 Monate (HR=0,62; p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (ORR) verbesserte sich von 69,3% auf 80,2% (p=0,0011). Gleichzeitig erwies sich die zusätzliche Behandlung mit Pertuzumab als sicher und gut verträglich.
 

Tab. 3: Firstline-Therapie HER2-positives Mammakarzinom.
 

Die Kombination aus Paclitaxel, Trastuzumab und Pertuzumab erhält wegen fehlender Daten nur eine "+/-"-Empfehlung, bemerkte PD Dr. Joachim Bischoff, Magdeburg.

Bei Vorbehandlung mit Trastuzumab ist das Antikörper-Zytostatika-Konjugat Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) eine Option und wird mit einem "+" empfohlen. Ebenso wird die Studienteilnahme empfohlen, da T-DM1 noch nicht zugelassen ist. Basis für diese Empfehlung sind die Ergebnisse der Studie EMILIA (16). An dieser offenen, randomisierten Phase-III-Studie nahmen 991 Frauen mit HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom teil, die zuvor mit Trastuzumab und einer Taxan-basierten Chemotherapie behandelt worden waren und danach progredient wurden. Die Patientinnen erhielten entweder T-DM1 oder Capecitabin kombiniert mit Lapatinib. Gegenüber der Kombination Capecitabin/Lapatinib zeigte T-DM1 eine signifikant verbesserte Wirksamkeit in der Secondline-Therapie. Das mediane PFS verlängerte sich von 6,4 Monaten unter Capecitabin + Lapatinib auf 9,6 Monate unter T-DM1 (HR=0,65; p<0,001). Das mediane Gesamtüberleben unter Capecitabin/Lapatinib lag bei 23,3 Monaten und war im T-DM1-Arm zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht (HR=0,62; p=0,0005). Unter T-DM1 traten weniger schwerwiegende therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse auf als unter der Kombination Capecitabin/Lapatinib (Grade ≥ 3: 40,8% vs. 57,0%).

Die Strahlentherapie bei Hirnmetastasen wurde aufgewertet. Bei solitären Hirnmetastasen (1-4 Läsionen) wird eine Ganzhirnbestrahlung (WBRT) empfohlen (+). Eine WBRT + SRS boost (vs. WBRT) verbessert die lokale Kontrolle, aber nicht das Überleben (++). Die simultane integrierte boost (SIB) Radiotherapie der Tumorregion wurde neu bewertet (+/-). Eine Studienteilnahme wird empfohlen.

Osteoonkologie und Knochengesundheit


Osteoonkologie und Knochengesundheit wurden in einem Kapitel zusammengefasst. Veränderungen gab es bei den Empfehlungen zur adjuvanten Bisphosphonat-Gabe bei Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom: Orales Clodronat (1.600 mg/Tag, über 2-3 Jahre) wurde für den Einsatz bei prämenopausalen Patientinnen auf +/- herabgestuft. Orales Ibandronat (50 mg/Tag, 2 Jahre) hat keine Empfehlung mehr. Es bleibt dabei, dass die adjuvante Gabe von Zoledronat (4 mg i.v. für 5 Jahre) nur eine Empfehlung für postmenopausale Patientinnen hat (+). Bei prämenopausalen Frauen mit hormonsensiblem Mammakarzinom kann Zoledronat (4 mg i.v., alle 6 Monate für 3 Jahre) nach wie vor zusammen mit einer alleinigen endokrinen Therapie eingesetzt werden (+).

Keine Änderungen gab es bei der Behandlung von Knochenmetastasen sowie der Therapie und Prävention des durch die Tumortherapie induzierten Knochenmasseverlustes. Bisphosphonate und der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab sind hier jeweils die Substanzen der Wahl. In klinischen Vergleichsstudien zur Vermeidung skelettaler Komplikationen als Folge von Knochenmetastasen schneidet Denosumab besser ab als die Bisphosphonat-Gabe, dennoch gibt es für beide Substanzen Doppelplus-Empfehlungen.

Um Kieferosteonekrosen unter Bisphophonat- bzw. Denosumab-Therapie zu vermeiden, empfiehlt die AGO die rechtzeitig Zahnsanierung. Ist eine elektive Zahnbehandlung mit Manipulation am Kieferknochen unter Bisphosphonat- bzw. Denosumab-Therapie notwendig, wird eine prophylaktische Antibiose empfohlen. Die Patientinnen müssen über frühe Symptome aufgeklärt werden. Das Risiko einer Hypokalzämie ist unter Denosumab doppelt so hoch wie unter Bisphosphonat-Therapie, lässt sich aber jeweils durch die Einnahme von Kalzium und Vitamin D deutlich reduzieren.
as

Literaturhinweise:

(1) Boughey JC, et al. SABCS 2012, Abstr. S2-1.
(2) Kuehn T, et al. SABCS 2012, Abstr. S2-2.
(3) Simon RM, et al. J Natl Cancer Inst 101(21): 1446-52, 2009.
(4) Febbo PG, et al. J Natl Compr Canc Netw 9 Suppl 5: S1-32, 2011.
(5) McShane H, et al. JCO 30: 4223-4232, 2012.
(6) Haviland JS, et al. SABCS 2012; Abstr. S4-1.
(7) Davies C, et al. SABCS 2012, Abst. S1-2.
(8) Cortazar P, et al. SABCS 2012, Abstr. S1-11.
(9) Moebus V, et al. SABCS 2012, Abstr. S3-4.
(10. Piccart M, et al. SABCS 2012; Abstr. S5-2.
(11) Pivot X, et al. SABCS 2012; Abstr. S5-3.
(12) Di Leo A, et al. SABCS 2012; Abstr. S1-4.
(13) Piccart M, et al. JCO 2012; 30(s); Abstr. 559.
(14) Bachelot T, et. al. JCO 2012; 30(22): 2718-24.
(15) Swain S, et al. SABCS 2012; Poster P5-18-26.
(16) Verma S, et al. ESMO 2012; Abstr. LBA12.

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