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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Februar 2013

Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom

M. Sinn, U. Pelzer, J. Stieler, H. Riess, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin.

Das Adenokarzinom des Pankreas ist bei Diagnosestellung trotz deutlich optimierter chirurgischer und perioperativer Möglichkeiten (1) in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle nicht operabel. Auch bei den etwa 20% der Patienten in einem primär resektablen Stadium liegt postoperativ weiterhin eine lebensbedrohliche Erkrankung vor. Die Angaben in der Literatur zu Rezidivraten nach kurativ intendierten Operationen schwanken um die 90%, das heißt, lediglich 10% der Patienten können durch alleinige Operation geheilt werden (2). Vergleicht man dies mit Daten zum Kolon- und Mammakarzinom mit postoperativen Heilungschancen in frühen Stadien von mindestens 60 bis 80%, so wird die Aggressivität des Pankreaskarzinoms besonders deutlich. Diese hohen Rezidivraten und die im Wesentlichen weiterhin unbefriedigenden Ergebnisse der palliativen Therapie erklären die medianen Überlebenszeiten von knapp 2 Jahren auch bei Patienten mit primär erfolgreich operierten Tumoren.

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Vieles deutet darauf hin, dass das Pankreaskarzinom in den meisten Fällen von Beginn an als Systemerkrankung betrachtet werden muss und die Kurationsrate nur durch multimodale Ansätze unter Einschluss optimierter systemischer Therapie weiter verbessert werden kann (3). Über mögliche perioperative Behandlungskonzepte - Chemotherapie und Bestrahlung alleine oder in Kombination - wird von Pankreasexperten in der Onkologie, Chirurgie und Strahlentherapie seit vielen Jahren intensiv diskutiert, in der Vergangenheit insbesondere auch mit gegensätzlichen Einschätzungen in den USA und Europa. Ein Beitrag zum Pankreaskarzinom und den ASCO-Highlights 2012 fasst die sich zunehmend angleichenden Sichtweisen treffend folgendermaßen zusammen: „Auf beiden Seiten des Atlantiks besteht immerhin dahingehend Übereinstimmung, dass allen Patienten eine Chemotherapie mit Gemcitabin als der entscheidenden Substanz angeboten werden sollte (4).“

Im Folgenden soll auf die wegweisenden Studien der letzten Jahre eingegangen werden, die zu dieser Einschätzung wesentlich beigetragen haben (Tab. 1), ausblickend werden einige neue Therapiekonzepte und laufende Studien vorgestellt.

Tab. 1: Übersicht Studien.
 


Phase-III-Studien zur adjuvanten Chemotherapie

Charité-Onkologie (CONKO)-001

In dieser offenen, multizentrischen deutsch-österreichischen Studie wurden Patienten innerhalb von 6 Wochen nach erfolgreicher Operation entweder in einen Beobachtungsarm oder in einen Therapiearm mit Gemcitabin (1.000 mg/m² Tag 1, 8, 15, Wdh. Tag 29) für 6 Monate und anschließender Nachsorge randomisiert. Primärer Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben. Zwischen 1998 und 2004 wurden insgesamt 368 Patienten nach R0- oder R1-Resektion in die Studie eingeschlossen (5).

In der ersten Gesamtauswertung der Studie zeigte sich eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens um gut 6 Monate von 6,9 Monaten im Beobachtungsarm auf 13,4 Monate im Gemcitabin-Arm. Dieser Überlebensvorteil war für die Subgruppen unabhängig von T-Stadium, Lymphknoten-Status und Resektions-Status gleichermaßen vorhanden, wobei der Tatsache, dass Patienten nach R1-Resektion von der adjuvanten Therapie ebenso profitieren konnten, besondere Bedeutung zukommt. Die Verträglichkeit der Therapie war insgesamt so gut, dass sich keine signifikanten Unterschiede in der Lebensqualitätsanalyse mittels Spitzer-Index ergaben.

Für das Gesamtüberleben zeigte sich nach längerer Nachbeobachtung ebenfalls ein signifikanter Unterschied (22,8 vs. 20,2 Monate) (6). Dieser war allerdings mit einer Differenz von ca. 2,5 Monaten deutlich weniger ausgeprägt. Eine Erklärung hierfür kann u.a. die Behandlung mit Gemcitabin nach einem Rezidiv der Erkrankung sein, bei damals weitgehend fehlenden Optionen in der Zweitlinientherapie. Klinisch bedeutsamer ist der Einfluss der adjuvanten Chemotherapie auf das Langzeitüberleben - definiert als ein Gesamtüberleben > 5 Jahre im Sinne einer echten Heilung: die so definierte Kurationsrate konnte durch die Gabe von Gemcitabin von 9 auf 21% verdoppelt werden (6). In einer aktuellen Re-Evaluierung der Tumorgewebeproben konnte die Diagnose „Adenokarzinom“ bei 97% der vorhandenen histologischen Präparate bestätigt werden (7), so dass zusammenfassend eine Kurationsrate durch Operation und adjuvantes Gemcitabin von ca. 20% erreicht werden kann.

ESPAC-3

In der offenen zweiarmigen multizentrischen europaweit durchgeführten ESPAC-3-Studie - die der ESPAC-1-Studie (siehe unten) nachfolgte - wurde die Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin mit der von 5-Fluorouracil verglichen (8). Es wurden 1.088 operierte Patienten, stratifiziert nach Resektionsstatus und Studienland, randomisiert (8). Im 5-FU-Arm erhielten die Patienten als Bolus 5-Fluorouracil 425 mg/m² Tag 1-5 und Folinsäure 20 mg/m² Tag 1-5 alle 28 Tage, im Gemcitabin-Arm 1.000 mg/m² Tag 1, 8, 15, ebenfalls wiederholt alle 28 Tage. In der Log-rank-Analyse zeigte sich ein geringer zahlenmäßiger, nicht signifikanter Vorteil zugunsten der Gemcitabin-Therapie (medianes Gesamtüberleben 23,0 Monate für 5-FU und 23,6 Monate für Gemcitabin, medianes progressionsfreies Überleben 14,1 Monate für 5-FU und 14,3 Monate für Gemcitabin). Zudem zeigten sich signifikant mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (serious adverse events, SAE) im 5-FU-Arm (14,2 vs. 7,5%), vorrangig aufgrund von Mukositis Grad 3/4 und Diarrhöen. Im Gemcitabin-Arm kam es zu mehr hämatologischen Toxizitäten. Zusammenfassend können diese Ergebnisse bei vergleichbarer Wirksamkeit der beiden Therapieschemata, einer deutlich besseren Verträglichkeit und einem wesentlich einfacheren Applikationsschema als überzeugende Argumente für Gemcitabin gelten. 5-FU kann jedoch bei einer Unverträglichkeit von Gemcitabin unter Beachtung des Nebenwirkungsspektrums als alternative Therapieoption eingesetzt werden (Tab. 2).

Tab. 2: Therapiestandard adjuvant.
 

JSAP-02

Auch in dieser kleineren japanischen Studie wurden 118 Patienten in einen reinen Beobachtungsarm und einen Therapiearm mit Gemcitabin - Therapiedauer adjuvant allerdings nur 3 Monate, im Vergleich zur CONKO-001-Studie mit 6 Monaten - randomisiert (9). Es zeigte sich eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens durch die Therapie mit Gemcitabin von 5 auf 11,4 Monate (p=0,01 im Log-rank-Test). Bezüglich des Gesamtüberlebens erreichte die für diesen Endpunkt unzureichend konzipierte Studie allerdings keinen signifikanten Unterschied (22,3 vs. 18,4 Monate, p=0,14).

Diese Ergebnisse bestätigen im Wesentlichen die Daten der CONKO-001, allerdings sind bei einem solchen Vergleich der unterschiedliche ethnische Hintergrund der Studienteilnehmer und die methodischen Unterschiede zu berücksichtigen. Als Standard gilt aufgrund der aktuellen Datenlage aus CONKO-001 und ESPAC-3 weiterhin eine 6-monatige Dauer der Gemcitabin-Therapie.

Phase-III-Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie


Die postoperative Radiochemotherapie wurde aufgrund der Ergebnisse zweier älterer Studien vorwiegend in den USA routinemäßig angewendet. Die erste GITSG-Studie war eine Studie, die eine 5-FU-basierte Radiochemotherapie mit 40 Gy gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5-FU für 2 Jahre untersuchte und bei den 43 eingeschlossenen Patienten ein medianes Überleben von 21 Monaten erreichte (10). Die Studie musste allerdings wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden. Eine Studie der EORTC untersuchte eine adjuvante Radiochemotherapie mit 5-FU und 40 Gy ohne Erhaltungstherapie und erreichte zwar tendenziell ein etwas besseres Ergebnis der Radiochemotherapie im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle, verfehlte jedoch die Signifikanz (11).

ESPAC-1

Diese internationale Phase-III-Studie war als vierarmige Studie konzipiert und rekrutierte 289 Patienten. Untersucht wurde der Stellenwert von adjuvanter Radiochemotherapie und Chemotherapie mittels eines 2x2 faktoriellen Designs. Hierbei wurden je etwa 70 Patienten in die Arme Radiochemotherapie (20 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen, 5-FU 500 mg/m² Tag 1 und 3, Wiederholung nach 2 Wochen) vs. keine Radiochemotherapie vs. Chemotherapie mit 5-FU/ Folinsäure für 6 Zyklen (Folinsäure 20 mg/m² Bolus, 425 mg/m² 5-FU Bolus für 5 Tage, Wdh. Tag 29) vs. keine Chemotherapie eingeschlossen. Aufgrund des komplizierten Designs und der Tatsache, dass in die Endauswertung auch 188 nicht randomisierte Patienten eingeschlossen wurden, waren die Ergebnisse nur bedingt aussagekräftig (12). Legt man nur das methodisch klarere Design der ursprünglichen Studie mit 289 Patienten zugrunde (13), zeigte sich ein Überlebensvorteil für die beiden Gruppen, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten im Vergleich zu keiner Chemotherapie (20,1 vs. 15,1 Monaten medianes Überleben) und ein signifikanter negativer Effekt für die beiden Gruppen der Radiochemotherapie (Radiochemotherapie vs. keine Radiochemotherapie 15,9 Monate medianes Überleben vs. 17,9 Monaten).

RTOG 97-04

In diese Studie, die nach Resektion eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin (1.000 mg/m² Tag 1, 8, 15, Wiederholung Tag 29) vs. 5-FU (250 mg/m²/Tag Dauerinfusion) untersuchte - mit eingeschobenem Radiochemotherapieblock (5-FU 250 mg/m² Dauerinfusion/Tag plus 50,4 Gy) in beiden Studienarmen - wurden 451 Patienten eingeschlossen (14). Für das Gesamtkollektiv konnte kein signifikanter Überlebensvorteil für eines der beiden Behandlungsregime gezeigt werden. Allerdings zeigte sich für die große Subgruppe der Patienten mit einem Pankreaskopfkarzinom (388 Patienten) ein signifikanter Vorteil für den Gemcitabin-Arm (20,5 vs. 16,9 Monate), so dass auch diese Studie keine Argumente für oder gegen eine Radiochemotherapie, aber gute Argumente für den adjuvanten Einsatz von Gemcitabin liefert. Trotz der deutlich geringeren Lokalrezidivraten im Vergleich zu anderen adjuvanten Radiochemotherapiestudien führte dies nicht zu einer Verbesserung im Gesamtüberleben der Patienten, so dass der wesentliche Faktor für die Prognose der Patienten die Kontrolle der systemischen Metastasierung zu sein scheint.

Mögliche neue Therapieansätze

Neue Therapieansätze untersuchen die Wirksamkeit neuer Bestrahlungskonzepte und/oder neuer Wirkstoffe und Substanzklassen (4).

Hierbei stehen verschiedene therapeutische Möglichkeiten zur Diskussion, deren Durchführung aber ausschließlich innerhalb definierter Studienprotokolle erfolgen sollte.

Neoadjuvante Protonenbestrahlung

Hong et al. untersuchten in einer Phase-I/II-Studie die Wirksamkeit einer modifizierten neoadjuvanten Bestrahlung in Kombination mit Capecitabin (825 mg/m² bid) (15). Die Bestrahlung erfolgte mittels Protonenbestrahlung im Sinne einer sog. „short course“ Technik. Hierbei wurde als maximal tolerierte Dosis 5x5 Gy, also insgesamt 25 Gy innerhalb von 5 Tagen ermittelt. 48 Patienten waren auswertbar, von denen 38 (79%) operiert werden konnten. Allen Patienten wurde postoperativ eine 6-monatige Chemotherapie mit Gemcitabin empfohlen. Diese Phase-I/II-Studie konnte bei wenig Toxizitäten eine sehr gute lokale Kontrolle (92%) erzielen - ein weiter untersuchenswerter Ansatz. Analog zum Rektumkarzinom könnten modifizierte neoadjuvante strahlentherapeutische Konzepte auch beim Pankreaskarzinom zu einer Verbesserung der Verträglichkeit der Radiatio, einer Verminderung der Lokalrezidivraten und möglicherweise auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens beitragen.

Neoadjuvante Chemotherapie

Die aktuellen Daten für die Kombinationstherapien aus 5-FU/Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) (16) oder neuerdings Gemcitabin und nab-Paclitaxel in der palliativen Firstline-Therapie (17, 18) zeigen überraschend hohe Remissionsraten, wie sie bei den bisherigen Gemcitabin-basierten Therapien des Pankreaskarzinoms nicht beschrieben oder im klinischen Alltag beobachtet wurden, so dass hier auch neoadjuvante Behandlungsansätze prüfenswert erscheinen.

So konnte tatsächlich in einer kleinen prospektiven Studie mit 16 Patienten durch die Kombination aus Gemcitabin (1.000 mg/m² Tag 1, 8, 15, Wdh. Tag 29) und nab-Paclitaxel (125 mg/m² Tag 1, 8, 15, Wdh. Tag 29) für 2 Zyklen präoperativ bei einem Patienten eine komplette Remission und bei 4 Patienten eine beinahe komplette Remission erzielt werden (19). Auch eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFIRINOX zeigte bei retrospektiver Datenauswertung in einer kleinen Untersuchung (18 Patienten) vielversprechende Ergebnisse bei akzeptabler Verträglichkeit und könnte Operabilität und Patientenprognose verbessern (20).

Diese Ergebnisse stellen trotz der sehr kleinen Patientenzahlen einen echten Hoffnungsschimmer dar und bedürfen der weiteren klinischen Prüfung, wie das auch in der CONKO-007-Studie erfolgt. In dieser Studie für primär inoperable und borderline resektable Pankreaskarzinome wird die Frage untersucht, inwieweit durch eine Induktionschemotherapie und anschließende Bestrahlung ein Downstaging mit sekundärer Operabilität erreicht werden kann (21).

Immuntherapie

Bei ca. 80% der adjuvant behandelten Patienten kommt es unter klassischer adjuvanter Therapie zu einem Rezidiv. Der Einsatz von immunmodulatorischen Substanzen zur Verstärkung der körpereigenen Tumorabwehr bei einer theoretisch ja nur minimalen residuellen Tumorlast kann als ein wissenschaftlich hochinteressanter Ansatz gelten (22).

Eine Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Algenpantucel-L, einer allogenen Pankreaskarzinom-Vakzine, in Kombination mit einer Radiochemotherapie nach dem RTOG 9704-Schema an 70 Patienten (23). Hierbei zeigte sich für die Patienten, die die höhere Impfdosis (300 Millionen Zellen/Dosis) erhielten, sehr vielversprechende 1-Jahres-Überlebensraten von 96% und 1-Jahres-krankheitsfreie Überlebensraten von 81%.

Ausgewählte laufende adjuvante Studien


CONKO-005 und CONKO-006

Diese beiden Studien wurden als Nachfolgestudien der CONKO-001 konzipiert.

In der CONKO-005 (24) werden R0-resezierte Patienten für 6 Monate mit Gemcitabin oder mit einer Kombination aus Gemcitabin und dem oralen EGF-Rezeptorantagonisten Erlotinib behandelt. Grundlage der Studie sind die Daten zu der Kombinationstherapie Gemcitabin und Erlotinib in der palliativen Firstline-Therapie, die für die Gesamtgruppe - und insbesondere für die Subgruppe der Patienten mit einem deutlichen Hautausschlag (sog. Rash) - einen Überlebensvorteil zeigen konnte (25) (Abb. 1). 436 Patienten sollen in dieser Phase-III-Studie randomisiert werden, die Rekrutierung wird voraussichtlich 2013 beendet.
 

Abb. 1: CONKO-005.
 

Die CONKO-006 (26) untersucht bei R1-resezierten Patienten die Wirksamkeit einer Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 12 Monate bei allen Patienten und randomisiert doppelblind in eine Gemcitabin-Monotherapie (plus Placebo) und eine Kombination aus Gemcitabin und dem Multi-Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib. In diese Phase-IIb-Studie sollen bis Ende 2013 162 Patienten eingeschlossen werden (Abb. 2).

ESPAC-4


Die ESPAC-Gruppe untersucht im Rahmen der ESPAC-4-Studie als zweiarmige, offene, multizentrische Phase-III-Studie die Wirksamkeit der Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie jeweils über 6 Monate. In diese Phase-III-Studie sollen bis 2013 1.080 Patienten eingeschlossen werden (27).
 

Abb. 2: CONKO-006.
 

 


Ausblick und Zusammenfassung


Die Rezidivraten, und damit der Anteil der Patienten, die durch Operation und adjuvante Chemotherapie nicht geheilt werden können, bleiben mit bis zu 80% sehr hoch, so dass eine weitere Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten dringend erforderlich ist. Hierfür scheinen in Zukunft verschiedene, bedingt optimistisch stimmende Möglichkeiten zur Verfügung zu stehen:

1. Eine Intensivierung der adjuvanten Chemotherapie durch neue Substanzen und/oder Kombinationstherapien, die in der palliativen Situation sehr gute Ergebnisse erzielen konnten.

Hier ist neben den laufenden adjuvanten Studien an erster Stelle eine Therapie mit FOLFIRINOX zu nennen. Diese Kombination aus altbekannten chemotherapeutischen Substanzen konnte in der palliativen Firstline-Therapie im Vergleich zu Gemcitabin das mediane Überleben ungefähr verdoppeln (von 6,8 auf 11,1 Monate) und zeigte Ansprechraten von 32% (unter Gemcitabin 9%) (16). Mit Spannung werden auch die Daten aus der Phase-III-Studie für die Kombination Gemcitabin plus nab-Paclitaxel erwartet. Laut einer Pressemeldung vom November 2012 hat diese Studie ihr primäres Studienziel erreichen können (18). In der vorangegangenen Phase-I/II-Studie hatte sich bereits eine vielversprechende Wirksamkeit für diese Kombination mit einem medianen Gesamtüberleben von ca. 12 Monaten gezeigt (17).

Es ist unklar, inwieweit solche intensivierten Therapieschemata in der klinischen Realität postoperativ umgesetzt werden können. Daher muss neben der Wirksamkeit auch die Verträglichkeit und Sicherheit Gegenstand zukünftiger adjuvanter Studien sein. Hierbei wird neben dem postoperativ reduzierten Allgemeinzustand und einer möglichen exokrinen Pankreasinsuffizienz das Augenmerk besonders auf potentiellen chologenen Komplikationen liegen müssen.

2. Moderne therapeutische Ansätze wie Protonenbestrahlung, Kurzzeitbestrahlung, Immuntherapie, neoadjuvante Konzepte: Zusammenfassend kann erhofft werden, dass durch die diskutierten intensivierten Möglichkeiten der Chemo- und Strahlentherapie neoadjuvante Therapien den Anteil operabler Patienten erhöhen und bei primär operablen Patienten das Langzeitüberleben verbessern können.

3. Die Auswahl der adjuvanten Therapie in Abhängigkeit von prognostischen und prädiktiven Biomarkern: Im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen, insbesondere zu Mamma- und Kolonkarzinom, ist eine personalisierte Therapie in Abhängigkeit von bestimmten molekularen Markern in der Behandlung des Pankreaskarzinoms bisher keine Routine. Als interessanter Marker ist Smacl 4 als zentraler Baustein des TGFβ-Signalwegs zu nennen. In der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms ergeben sich bisher bei einer verminderten Smacl 4-Expression Hinweise für eine verbesserte Prognose. Auch CXCR4 (CXC chemokine-rezeptor) konnte bereits als prognostischer Marker nach Resektion eines Pankreaskarzinoms identifiziert werden. Eine Überexpression korreliert hierbei mit einem schlechteren Gesamtüberleben (28).

Als prädiktiver Marker könnte z.B. die immunhistologische Anfärbung des human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) im Tumorgewebe in Zukunft bereits vor Einleitung einer adjuvanten Behandlung mit der Standard-Chemotherapie Gemcitabin eine Aussage über dessen Aufnahme in die Tumorzelle und dessen zu erwartender Wirksamkeit erlauben (29). Ähnliches gilt für das Matrix-assoziierte Protein SPARC, dessen Überexpression im Tumorstroma als negativer prognostischer Marker gilt, für das aber auch eine Abhängigkeit des Therapieeffektes für das im vorangegangenen bereits erwähnte nab-Paclitaxel gezeigt werden konnte (17).

Fazit

Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin stellt aufgrund der aktuellen Studienlage den Behandlungsstandard nach kurativ intendierter Operation dar (S3-Leitlinie 2007, (30)). Neben einer deutlichen und signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Rezidiv kann durch die Gabe von Gemcitabin auch die Heilungsrate (definiert als Gesamtüberleben > 5 Jahre) von 9 auf 20% verdoppelt werden (6). Bei einer Unverträglichkeit oder inakzeptablen Toxizität unter Gemcitabin sollte eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU erfolgen.

Aufgrund der dargestellten Daten zur adjuvanten Radiochemotherapie, insbesondere der negativen Ergebnisse der ESPAC-1-Studie, bleibt diese Therapieoption weiterhin außerhalb von Studien nicht empfehlenswert.

Die sich eröffnenden Behandlungsoptionen im Sinne neoadjuvanter und adjuvanter Konzepte sollten nicht Grundlage zu individuellen Therapieentscheidungen sein, sondern zum Einschluss von Patienten in gut geplante prospektive Studien anregen, wie sie z.B. im Rahmen der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) geplant und durchgeführt werden.
 


 

Dr. med. Marianne Sinn

CONKO-Studiengruppe
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Tel.: 030/450 553828
Fax: 030/450 553959
E-Mail: marianne.sinn@charite.de


Abstract

M. Sinn, U. Pelzer, J. Stieler, H. Riess, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Pancreatic cancer remains one of the most lethal oncological diseases. Only about 20% of patients present in resectable stages at the time of diagnosis, recurrence of disease without adjuvant treatment occurs in about 90%. Standard of care for adjuvant therapy (S3-Guideline 2007) is a chemotherapy with gemcitabine (1000 mg/m² i.v. d 1, 8, 15, q29) for 6 months. More specific and intensive systemic approaches are emerging to improve the still poor prognosis of operable and potential curable patients. Further studies and the identification of prognostic and predictive biomarkers will help to clarify their role in the adjuvant treatment of pancreatic cancer

Keywords: Pancreatic cancer, adjuvant therapy, chemotherapy, gemcitabine


Literaturhinweise:
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