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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

Abirateronacetat: Neue Therapieoption beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Die Europäische Kommission hat im September in einem beschleunigten Revisionsverfahren die Zulassung von Abirateronacetat (Zytiga®) erteilt. Der erste und einzige steroidale Androgen-Biosynthese-Inhibitor ist in Kombination mit Prednison/Prednisolon eine neue Behandlungsoption für erwachsene Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.
Beim metastasierten Prostatakarzinom ist die in der aktuellen EAU-Leitlinie empfohlene konventionelle antihormonelle Therapie zwar zunächst hocheffektiv, doch bei den meisten Männern lässt deren Ansprechen mit Fortschreiten der Erkrankung nach [1]. Für dieses Stadium gab es in der Vergangenheit verschiedene Bezeichnungen, unter anderem hormonrefraktäres Prostatakarzinom (HRPC). Heute ist jedoch bekannt, dass die Tumorzellen nach wie vor empfindlich auf Androgene reagieren, obwohl deren Spiegel unter der Kastrationsgrenze liegen. Daher wurde der Begriff HRPC inzwischen durch den des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) ersetzt.

Der Kastrationsresistenz liegen vermutlich mehrere Mechanismen zugrunde [1]. Zu ihnen gehört unter anderem eine persistierende Androgenproduktion in den Nebennieren und den Tumorzellen, trotz adäquater antihormoneller Therapie. In dieser Situation erfolgt in der Regel eine Chemotherapie, derzeitiger Standard ist Docetaxel. Mit Abirateronacetat (Zytiga®) gibt es jetzt eine neue Option nach deren Versagen: Der oral einzunehmende, erste Vertreter der neuen Klasse der Androgen-Biosynthese-Inhibitoren ist indiziert in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung des metastasierten CRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient verläuft [2]. Sein aktiver Metabolit, Abirateron, unterdrückt die Androgenproduktion in Hoden, Nebenniere und Tumorgewebe, indem er CYP17, ein zentrales Enzym in der Androgensynthese, selektiv inhibiert [2].

Signifikante Überlegenheit bei allen Endpunkten

Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie COU-AA-301, in der 1.195 Patienten mit metastasiertem CRPC nach Versagen einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie im Verhältnis 2:1 Abirateronacetat (AA) oder Placebo (P) – jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon – erhalten hatten. Bereits in der geplanten Interimsanalyse zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Abirateronacetat gegenüber Placebo bezüglich des Gesamtüberlebens (median 14,8 vs. 10,9 Monate, Hazard Ratio (HR) 0,65, p<0,001) [3]. Mit anderen Worten: Abirateronacetat verlängerte das Überleben im Median um 3,9 Monate und senkte das Sterberisiko um 35%. Der Überlebensvorteil bestätigte sich in allen Patienten-Subgruppen. Bei der kürzlich auf dem ASCO 2011 vorgestellten finalen Analyse verbesserte sich der Überlebensvorteil weiter von 3,9 auf 4,6 Monate (AA: 15,8 vs. P: 11,2 Monate, HR 0,74, p<0,0001) [4].

Unter Abirateronacetat traten häufiger Mineralkortikoid-bedingte unerwünschte Ereignisse auf als unter Placebo, wie Flüssigkeitsretention, Hypertonie und Hypokaliämie [3]. Diese auf dem Wirkmechanismus beruhenden unerwünschten Ereignisse konnten i.A. erfolgreich medizinisch behandelt werden und unterschieden sich von den unerwünschten Ereignissen, die üblicherweise mit einer zytotoxischen Chemotherapie in Verbindung gebracht werden.

Die signifikante Überlegenheit von Abirateronacetat bestätigte sich bei allen sekundären Endpunkten [3]. Wie eine weitere Auswertung vom ASCO 2011 zeigte, konnte Abirateronacetat darüber hinaus die Zeit bis zum Auftreten von skelettalen Ereignissen signifikant hinauszögern (median 301 vs. 150 Tage, p=0,0006) und die Schmerzkontrolle anhaltend verbessern (Abb. 1) [5]. Demnach bietet Abirateronacetat Männern mit Prostatakarzinom eine neue Chance auf Lebensverlängerung und Palliation, wenn nach der konventionellen antihormonellen auch die Chemotherapie mit Docetaxel versagt.

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Abb. 1: Anhaltend bessere Schmerzkontrolle unter Abirateronacetat vs. Placebo gemäß Frage 3 des Brief Pain Inventory (BPI) Short Form (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) (erstellt nach [5]).

Literatur:
1. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2011: www.uroweb.org/gls/pdf/08_Prostate_Cancer July 6th.pdf , Zugriff am 26.08.2011
2. Aktuelle Fachinformation Zytiga®
3. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005
4. Scher HI, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): Abstract LBA4517 (oral presentation)
5. Logothetis C, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): Abstract 4520 (oral presentation)

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