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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Februar 2015

ASH 2014

AML und MDS: Beachtliche Ergebnisse mit neuem "first-in-class"-Inhibitor AG-221

Mutationen in den Genen der Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2 (IDH1 und IDH2) sind bei Krebsarten wie z.B. Leukämien oder Gliomen häufig vorhanden. Eine Phase-I-Studie konnte erstmals zeigen, dass die IDH2-Mutation ein therapeutisches Target bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) darstellt [1]. Mit dem IDH2-Inhibitor AG-221 konnte bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML (rr AML), unbehandelter AML und MDS ein hohes und lang andauerndes Ansprechen erzielt werden.

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Bei der IDH handelt es sich um ein Schlüsselenzym im Citratzyklus. Resultat einer IDH-Mutation ist eine Überproduktion des sog. Onko-Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG), dem eine krebsfördernde Wirkung zugesprochen wird.

Eytan Stein, New York, stellte eine Phase-I-Studie vor, welche die Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Dosierungen von AG-211 prüfte. Hierbei handelt es sich um einen oral verfügbaren „first-in-class-Inhibitor“ der IDH2. Eingeschlossen waren Patienten mit AML (rr AML (n=55), unbeh. AML (n=5), MDS (n=6) sowie chronischer myeloischer Leukämie (CML; n=5) und Myelosarkom (n=1). Patienten mit rr AML hatten im Median 2 Vortherapien erhalten (1-11), 13 Patienten bereits eine Stammzelltransplantation.

Das Therapie-Ansprechen konnte bei 45 Patienten evaluiert werden. Die Gesamtansprechrate betrug 56% (25/45). 6 Patienten hatten eine bestätigte Komplettremission (CR), 4 Patienten eine CRp (vollständige Remission mit unvollständigen Thrombozyten), weitere 4 Patienten eine mCR (unvollständige hämatologische Erholung, ≤ 5% Blasten im Knochenmark) und 1 Patient eine CRi (unvollständige hämatologische Erholung). 10 Patienten erreichten eine partielle Remission (PR) und bei 17 Patienten stabilisierte sich die Erkrankung (SD). Nur 2 Patienten waren progredient, bei einem Patienten war das Krankheitsstadium nicht evaluierbar.

Das Ansprechen war lang andauernd, berichtete Stein, mit bis zu über 8 Monaten (Abb. 1). Nach 3 Monaten waren noch 90% der Patienten in Remission.

 

Abb. 1: Dauer der Behandlung und beste Gesamtansprechrate.
 

Wie bereits in präklinischen Untersuchungen gezeigt werden konnte, führt die AG-221-Therapie zu einer Verminderung von 2-HG und einer Differenzierung leukämischer Blasten.

Der IDH2-Inhibitor erwies sich bei den Patienten mit fortgeschrittenen malignen hämatologischen Erkrankungen als gut verträglich. Die MTD (maximal tolerierbare Dosis) wurde noch nicht erreicht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (adverse events, AEs) waren Nausea, Pyrexie, Diarrhoe und Fatigue. Die Mehrzahl der ernsten AEs waren krankheitsbedingt. 13 Patienten hatten 21 AEs, die wahrscheinlich therapiebedingt waren. Dazu zählten Leukozytose (n=3), DIC (disseminierte intravasale Koagulopathie, n=2) und Tumorlysesyndrom (n=2).

Stein fasste zusammen: "Die Daten dieser Studie zeigen, dass die IDH2-Mutation ein therapeutisches Target bei AML und MDS ist."

as

Literaturhinweis:
(1) Stein EM et al. ASH 2014, Abstract #115.

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