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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2013

23. Deutscher Hautkrebskongress - ADO-Jahrestagung 26.-28. September 2013

ADO 2013: Therapie-Optionen bei Malignem Melanom und Basalzellkarzinom

In der Therapie des malignen Melanoms haben zwei Ansätze in den letzten beiden Jahren für einen regelrechten "Hype" gesorgt: Die Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern, die sog. Checkpointmoleküle auf T-Helferzellen wie CTLA-4 oder PD-1 oder den Tumorzellen (PD-L1) blockieren und dadurch verhindern, dass sich das Immunsystem bei chronischer Stimulation "selbst abschaltet" sowie die gezielte Hemmung der BRAF-Kinase mit BRAF-Inhibitoren. Diese beiden Ansätze haben eine Welle losgetreten. In den Startlöchern stehen weitere monoklonale Antikörper zur Immuntherapie, ein zweiter BRAF-Inhibitor wurde vor kurzem erst zugelassen. Weitere zielgerichtete Substanzen wie MEK- und ERK-Inhibitoren rücken vor und schüren die Hoffnung, durch Kombinationen mit BRAF-Inhibitoren Resistenzmechanismen zuvorzukommen. Auch auf dem Gebiet der spezifischen Immuntherapie mit Tumorvakzinen wird mit Hochdruck geforscht. Auf dem 23. Hautkrebskongress vermittelten zahlreiche spannende Vorträge sehr gut die Aufbruchstimmung, die zur Zeit bei der Therapie des malignen Melanoms herrscht und sie zeigten auch: Es bleibt spannend.

Die erste Substanz, die die Therapie des malignen Melanoms nach vorn gebracht hat, war der monoklonale Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®). 5-Jahres-Follow-up-Daten (1) zeigten, dass unabhängig von der Vorbehandlung ein gewisser Anteil der Patienten zu den Langzeitüberlebenden zähle, erklärte Prof. R. Gutzmer, Hannover, und dass nach etwa 3 Jahren ein Plateau in der Überlebenskurve erreicht werde. Dr. P. Mohr, Buxtehude, wies darauf hin, dass Ipilimumab auch zu langandauernden Remissionen von Hirnmetastasen führen könne und Remissionen auch nach Therapie mit BRAF-Inhibitoren möglich seien. Leider gibt es bislang keine prädiktiven Biomarker, so dass momentan Ipilimumab gemäß der S3-Leitlinie bei Patienten mit geringer Tumorlast und langsamer Tumorprogression empfohlen wird (2). Ipilimumab ist inzwischen Standard für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resektablem Melanom. Vor kurzem hat das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) eine positive Empfehlung für die Therapie von nicht vorbehandelten Patienten ausgesprochen, so dass mit der Zulassung zur Erstlinientherapie zu rechnen ist.

Auf dem diesjährigen ASCO sorgte der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab für Aufsehen, der bei Patienten mit schlechter Ausgangssituation überzeugende Überlebensdaten zeigen konnte (3). Auch zur Kombination von Ipilimumab und Nivolumab wurden erste Daten von 53 Patienten vorgestellt. Bei den Respondern kam es zu einer schnellen und ausgeprägten Reduktion der Tumorlast um 80% und mehr. "Schattenseite", so Gutzmer, "sind die vermehrten autoimmunologischen Nebenwirkungen, die ausgeprägt und auch komplex sein können." Gutzmer: "Die Kunst in der zukünftigen Therapie wird es sein, eine Balance zu finden. Wir müssen gut und schnell dazulernen."

Große Wellen auf dem ASCO schlug Lambrolizumab (MK-3475), ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, auf den Patienten in einer Phase-I-Expansionsstudie unabhängig von einer vorherigen Therapie mit Ipilimumab angesprochen hatten. Eingeschlossen waren 135 Patienten, davon war etwa ein Drittel mit Ipilimumab vorbehandelt. Die Ansprechrate lag in der nicht-vorbehandelten und in der vorbehandelten Gruppe bei jeweils 52% inkl. 10% kompletter Remissionen mit 10 mg/kg q2w. 42 von 52 Respondern waren zum Zeitpunkt der Analyse noch in der Studie. Prof. Axel Hauschild, Kiel, hob hervor, dass Lambrolizumab selbst große Metastasen in Remission brachte und auch Patienten mit Schleimhautläsionen ansprachen. Die Waterfallplots bezeichnete Hauschild als beeindruckend (Abb. 1). In einer Phase-II-Studie soll Lambrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie beim Ipilimumab-refraktären fortgeschrittenen Melanom untersucht werden. Geplant ist auch eine Phase-III-Studie, in die 645 Patienten eingeschlossen werden sollen, die Lambrolizumab in zwei Dosierungsschemata mit Ipilimumab (3 mg/kg q3w) vergleichen wird. Nach Auskunft von Hauschild wird auch eine Phase-I-Studie der EORTC durchgeführt werden, die MK-3475 in der adjuvanten Situation testet.

 

Abb. 1: Ansprechen der Patienten auf die Behandlung mit Lambrolizumab.
 

BRAF-Inhibitoren

Der Auftakt für die Therapie des metastasierten malignen Melanoms mit BRAF-Inhibitoren in Europa war letztes Jahr die Zulassung von Vemurafenib (Zelboraf®) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom und einer BRAF-V600-Mutation. Die Datenlage zu Langzeiterfahrungen mit Vemurafenib sind zwar noch dünn, doch scheint es auch unter Vemurafenib einen nicht unerheblichen Anteil Langzeitüberlebender zu geben. Dr. Carmen Loquai, Mainz, verwies auf die Ergebnisse der Studie BRIM-1, in die 32 mehrfach vortherapierte Patienten mit weit fortgeschrittenen malignen Melanomen eingeschlossen waren (75% Stadium M1c). Das mediane Gesamtüberleben belief sich auf 12,6 Monate (nach einem medianen Follow-up von 12,3 Monaten). "Die Überlebenskurve ähnelt der, wie man sie von einer Immuntherapie mit Ipilimumab her kennt", so Loquai (Abb. 2). Bestätigen ließen sich diese Daten an einem eigenen Patientenkollektiv mit 57 Patienten (davon 21% Stadium M1b und 63% M1c). Erfreulich sei, so Loquai, dass die Langzeitresponder kaum noch die für BRAF-Inhibitoren typischen Nebenwirkungen aufwiesen. Was allerdings bestehen bleibe, sei die Phototoxizität. Offen blieben Fragen zu den möglichen Einflussfaktoren wie vorangegangene oder nachfolgende Therapien, Therapieschema sowie Länge der Therapie und Einfluss eines Therapiewechsels (4, 5).
 

Abb. 2: Gesamtüberleben (OS) unter Vemurafenib-Behandlung in der BRIM-1-Studie.
 

Mit der vor kurzem in Europa erteilten Zulassung von Dabrafenib (Tafinlar®) zur Monotherapie erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutations-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom steht nun ein zweiter BRAF-Inhibitor zur Verfügung. In der Phase-III-Studie BREAK-3, in der Dabrafenib mit Dacarbazin bei nicht vorbehandelten Patienten mit BRAF-V600E-Mutation verglichen wurde, verlängerte Dabrafenib nach einem medianen Follow-up von 9,9 Monaten das progressionsfreie Überleben auf 6,9 Monate im Vergleich zu 2,7 Monaten unter dem Chemotherapeutikum (6). Nach 12 Monaten betrug die Überlebensrate 70% mit Dabrafenib und 63% mit Dacarbazin. Das Gesamtüberleben lag in der Dabrafenib-Gruppe bei 18,7 Monaten versus 15,6 Monate mit Dacarbacin. Hauschild betonte, dass 57% der Patienten aus dem Dacarbacin-Arm in den Dabrafenib-Arm gewechselt waren und etwa 20% der Patienten bei Progress den BRAF-Inhibitor weiter erhalten hatten, was bei der Beurteilung des Gesamtüberlebens zu berücksichtigen ist.

Die Phase-II-Studie BREAK-MB ist die bisher umfangreichste Studie zur systemischen Therapie bei Melanom-Patienten mit BRAF-V600E/K-Mutation und Hirnmetastasen und zeigt für Dabrafenib auch bei diesen Patienten eine gute Wirksamkeit bei akzeptablem Sicherheitsprofil. Laut Hauschild gibt es keinen signifikanten Unterschied im Ansprechen kranieller und extrakranieller Metastasen auf Dabrafenib (7).

Als aussichtsreiche Kombinationspartner von BRAF-Inhibitoren gelten die MEK-Inhibitoren wie z.B. Trametinib. Von ihnen verspricht man sich, der Resistenzbildung gegen BRAF-Inhibitoren etwas entgegensetzen zu können. Ein weiterer Newcomer ist der ERK-Inhibitor MK 8353, der in den USA in Phase-I-Studien beim metastasierten Melanom und metastasiertem Kolorektalkarzinom geprüft wird (8).

Adjuvante Therapie


Auch für die adjuvante Therapie des malignen Melanoms gibt es neue Perspektiven. Interferon-alpha (IFN) hat in prospektiv randomisierten Studien das rezidivfreie Überleben verlängert, und die neue S3-Leitlinie empfiehlt, eine adjuvante Therapie mit IFN allen Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko anzubieten. Die Dauer der IFN-Therapie sollte mindestens ein Jahr betragen. Auch eine Radiotherapie verlängert das rezidivfreie Überleben und verhindert ca. 50% der Lokalrezidive. Nicht empfohlen wird die gepulste i.v. Hochdosis-Interferontherapie. Die S3-Leitlinie spricht sich auch deutlich gegen DTIC und Misteltherapie zur adjuvanten Therapie aus.

Die Dosierung der Interferone in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms werde in Europa sehr unterschiedlich gehandhabt, und in der Dosierungsfrage gebe es keine Einigung, sagte Moor. Nach einer Meta-Analyse von Wheatley et al. bestehe unter Lowdose-Interferon ein Trend hin zum besseren Ansprechen (9).

Nach der Interimsanalyse der Phase-III-Studie AVAST-M von Pippa Corrie et al. konnte auch Bevacizumab das rezidivfreie Überleben verbessern, hatte aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben ließ sich hingegen mit der Tumorvakzine MAGE A3 erzielen.

Derzeit laufen mehrere adjuvante Studien, informierte Mohr, u.a. eine Studie mit pegyliertem IFN, eine Studie, in der Ipilimumab versus Interferon untersucht wird sowie erste Studien mit Vemurafenib und Dabrafenib.

Basalzellkarzinom


Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren sind eine neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem BCC. Vismodegib (Erivedge®) ist der erste seiner Klasse, der die Zulassung erhalten hat. Dabei handelt es sich um eine orale Therapie. Erste Auswertungen der STEVIE (SafteTy Events in VIsmodEgib, MO25616)-Sicherheitsstudie, die Prof. D. Schadendorf, Essen, vorstellte, belegen Wirksamkeit und Sicherheit von Vismodegib. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Schwangerschaftsprävention von größter Bedeutung aufgrund der teratogenen Wirkung von Hedgehog-Inhibitoren.

Ausblick

Das Symposium "ADF (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung) meets ADO (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie)" gab einen Einblick in aktuelle Forschungsansätze. Prof. T. Wieder, Tübingen, stellte Forschungsansätze mit Th1-Zellen vor, die bei Tumoren einen Wachstumsstillstand auslösen und sie in eine Art "Dauerschlaf" (Seneszenz) versetzen können. Eine Studie hierzu wurde vor kurzem in Nature veröffentlicht (10).

Dr. Christoffer Gebhardt, Heidelberg, schlug einen neuen Algorithmus für die Früherkennung eines Progresses vor, und zwar mit den beiden Markern SB100B und S100A8/A9. S100B wird von Melanom- und Entzündungszellen exprimiert, jedoch ist seine Sensitivität gering. S100A8/A9 sind Liganden von RAGE (Receptor of Advanced Glycation End-Products), die lösliche Form des Rezeptors wiederum ist ein unabhängiger Marker für das Gesamtüberleben. S100A8/A9 stellten sich als prädiktiv für eine Progression bei S100B "falsch negativen" Patienten heraus.

Dr. Carsten Weishaupt, Münster, berichtete über eine Möglichkeit, mittels Interferon-alpha die Infiltration aktivierter T-Lymphozyten in das Tumorgewebe zu erhöhen. Prof. Ugur Sahin, Mainz, schließlich stellte einen Impfansatz mit RNA-basierten rekombinanten Vakzinen vor, der inzwischen in drei klinischen Studien untersucht wird.

as

Satellitensymposium Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Symposium ADF meets ADO

Satellitensymposium Roche Pharma AG

Satellitensymposium GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG



Literaturhinweise:
(1) Lebbe C, et al. ESMO 2012, Abstract #1116.
(2) S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nach-sorge des Melanoms.
(3) Sznol M, et al. ASCO 2013 Abstr. #CRA9006.
(4) Chapman P, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516.
(5) Ravnan MC, et al. Clin Ther. 2012;34(7): 1474-86.
(6) Planchard D, et al. ASCO 2013, Abstr. #8009.
(7) Long et al. Lancet Oncol. 2012;13(11):1087-95.
(8) Wolchok J, et al. N Engl J Med 2013;369: 122-133.
(9) Wheatley K, et al. Cancer Treat Rev 29:241-252, 2003.
(10) Braumüller H, et al. Nature, in press (2013). doi:10.1038/nature11824.

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