Donnerstag, 14. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
17. Februar 2016

ABCSG-18: Doppelter Nutzen der multimodalen Denosumab-Therapie

Halbierung der Frakturrate und Verhinderung von Brustkrebsrezidiven

Adjuvant mit einem Aromataseinhibitor (AI) behandelte Brustkrebspatientinnen profitieren doppelt von einer begleitenden Therapie mit Denosumab: Der Antikörper führte in der Studie ABCSG-18 zur Halbierung der Frakturrate und erhöhte die Knochendichte (BMD). Laut einer neuen Analyse auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) verbessert Denosumab zudem das krankheitsfreie Überleben um 18%.

Die Studie 18 der Austrian Breast & Colorectal Study Group (ABCSG) hat das Ziel, den Effekt von Denosumab auf die Knochengesundheit bei Brustkrebs-patientinnen zu evaluieren, die eine adjuvante Therapie mit einem nicht-steroidalen AI erhalten. Die Phase-III-Studie umfasst 3.425 postmenopausale Frauen mit frühem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs, die randomisiert Denosumab in der Dosierung 60 mg alle 6 Monate s.c. – als Prolia® für die Indikation Osteoporose zugelassen – oder Placebo erhielten. Darüber hinaus steht Denosumab als XGEVA® in der Dosierung 120 mg alle 4 Wochen s.c. zur Prävention skelettaler Komplikationen aufgrund von Knochenmetastasen bei soliden Tumoren zur Verfügung.

 

Hohe Frakturrate im Placeboarm 

ABCSG-18 hat den primären Endpunkt, die Zeit bis zur ersten klinischen Fraktur, bereits überzeugend erreicht, wie Prof. Michael Gnant, Vorstand der Universitätsklinik für Chirurgie in Wien und Präsident der ABCSG berichtete, der die im Lancet veröffentlichten Daten (1) auf der ASCO-Tagung 2015 vorgestellt hatte. Während unter Placebo 176 Frakturen auftraten, waren es im Verumarm nur 92 Ereignisse (HR=0,50; p<0,0001). Die Frakturrate im Placeboarm betrug nach 3 Jahren 10% und nach 5 Jahren 16%. Zudem wurde Denosumab gut vertragen. Nebenwirkungen waren in beiden Armen ähnlich und meist auf die AI-Therapie zurückzuführen.

Auf dem SABCS im Dezember 2015 stellte Gnant nun die zweite Analyse der Studie zum sekundären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS; disease-free survival) vor (2). Es handelt sich um eine vorgezogene Analyse: Das unabhängige Data Monitoring Committee (IDMC) hatte aufgrund des starken Effekts von Denosumab auf die Frakturrate die Entblindung der Studie und die Option der aktiven Therapie für Frauen im Placeboarm empfohlen. Gleichzeitig plädierte das IDMC für eine zeitgesteuerte DFS-Auswertung vor Entblindung. 

 

Deutlicher DFS-Vorteil trotz vorzeitiger Entblindung

Nach 4 Jahren waren im Placeboarm 203, unter Denosumab 167 Rezidive aufgetreten, was einer Risikoreduktion um relativ 18% entspricht (HR=0,816; p=0,0510) (2). Der absolute Vorteil zugunsten von Denosumab beträgt 1,2% nach 3, 2,1% nach 5 und 3,1% nach 7 Jahren. Subgruppenanalysen zufolge ist der Nutzen des Antikörpers bei frühem Therapiebeginn (gleichzeitiger Start mit der AI-Therapie), großen (T2-4), duktalen und Östrogen- plus Progesteronrezeptor-positiven Tumoren besonders stark. 

Abb. 1: ABCSG-18: Halbierung der Frakturrate durch Denosumab im Vergleich zu Placebo (nach (1)).
Abb. 1: ABCSG-18: Halbierung der Frakturrate durch Denosumab im Vergleich zu Placebo (nach (1)).

 

 

Denosumab – Antiresorptivum mit Alleinstellungsmerkmal

Im Gespräch mit Prof. Ingo Diel, Praxisklinik am Rosengarten, Mannheim, und Vorsitzender der Deutschen Osteoonkologischen Gesellschaft (DOG) und Prof. Peyman Hadji, Leiter der Sektion Osteoonkologie, Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Krankenhaus Nord-West, Frankfurt a.M.:

 

Prof. Peyman HadjiWelche Daten der ABCSG-18-Studie wurden auf der ASCO-Tagung 2015 zur Wirksamkeit von Denosumab bei Brustkrebspatientinnen unter adjuvanter AI-Therapie vorgestellt?

Hadji: Primärer Endpunkt von ABCSG-18 war die Zeit bis zur ersten klinischen Faktur. Bereits nach 12 Monaten liefen die Ereigniskurven von Denosumab- und Placeboarm deutlich auseinander. Insgesamt führte der Antikörper gegenüber Placebo zu einer signifikanten 50%igen Reduktion klinischer Frakturen. Wichtig ist auch die Verhinderung neuer Wirbelkörperfrakturen durch Denosumab, die nach 2 Jahren signifikant war (p=0,002). Ein sekundärer Endpunkt der ABCSG-Studie war die BMD. Bei den mit Denosumab behandelten Patientinnen wurde an Wirbelsäule, Hüfte und Oberschenkelhals bereits nach 12 Monaten ein deutlicher, im weiteren Verlauf zunehmender BMD-Anstieg festgestellt. Dagegen fiel die BMD im Placeboarm trotz Supplementation mit Vitamin D und Kalzium kontinuierlich ab. 

 

Welche Patientinnen profitieren von Denosumab zusätzlich zum AI?

Hadji: Subgruppenanalysen von ABCSG-18 zeigen, dass Denosumab bei allen Patientengruppen wirkt. Der Effekt des Antikörpers ist unabhängig von Alter und BMD bei Studienbeginn. Es hat uns Osteologen sehr erstaunt, dass Denosumab auch bei Patientinnen mit initial normaler BMD, denen wir keine osteoprotektive Therapie anbieten würden, Frakturen ebenso effektiv verhindert wie bei Frauen mit Osteopenie. Solch ein Effekt ist bislang für kein Bisphosphonat belegt. Ich erwarte, dass die ABCSG-18-Daten im Update der ESMO-Leitlinie zum Management der Knochengesundheit unter Krebstherapie berücksichtigt werden. Denosumab ist bislang die einzige Substanz, für die eine Reduktion der Frakturrate bei AI-Therapie belegt ist und besitzt damit unter den Antiresorptiva ein Alleinstellungsmerkmal.

 

Wie wurde Denosumab vertragen?

Hadji: Die Verträglichkeit von Denosumab in der 60 mg-Dosierung zweimal pro Jahr ist gut. In der ABCSG-Studie traten weder Kieferosteonekrosen noch atypische Femurfrakturen auf.

 

Die ABCSG-18-Studie hat auf das hohe Frakturrisiko von Patientinnen unter adjuvanter AI-Therapie hingewiesen. War das bereits vor Publikation dieser Daten bekannt? Was schließen Sie daraus für das Vorgehen in der Praxis?

Hadji: In einer eigenen Analyse der verschiedenen AI-Zulassungsstudien ermittelten wir ein Frakturrisiko von bis zu 10% (4). Weitere Ergebnisse aus dem klinischen Alltag haben bereits höhere Frakturraten von 18-25% gezeigt (5,6). Diese Daten werden durch die ABCSG-18-Studie untermauert: Im Placeboarm lag die Frakturrate nach 3 Jahren bei 10%, nach 5 Jahren bei 16% (1). Die Konsequenz für die Praxis heißt: Man muss mit AI behandelte Patientinnen zur BMD-Messung schicken und bei nachgewiesener Osteoporose leitliniengemäß behandeln. 

 

Prof. Dr. Ingo DielAuf dem SABCS wurden neue Daten aus ABCSG-18 zum DFS präsentiert. Können Sie die Ergebnisse kurz zusammenfassen?

Diel: Das DFS ist einer der sekundären Endpunkte der Studie. Wegen der vom IDMC empfohlenen Entblindung mit Crossover von Placebopatientinnen zu Denosumab erfolgte diese Analyse vorzeitig auf Basis einer relativ niedrigen Ereigniszahl. Das ist aus wissenschaftlicher Sicht zu bedauern, aber ethisch geboten. Dennoch zeigt sich bereits jetzt mit einer Hazard Ratio von 0,816 eine deutliche Reduktion von Ereignissen. Mit einem p-Wert von 0,0510 wird die statistische Signifikanz haarscharf verfehlt. Bei Patientinnen mit > 2 cm großen Tumoren führt Denosumab bereits zum jetzigen Zeitpunkt zu einer signifikanten DFS-Verbesserung: Sie profitieren von dem Antikörper mit einer Risikoreduktion für Rezidive um absolut 10,5% nach 7 Jahren (HR 0,663; p=0,0171). Ich gehe davon aus, dass Denosumab das DFS bei längerer Nachverfolgung auch im Gesamtkollektiv signifikant verbessert. Dieser positive Effekt wird zusätzlich zum primären Endpunkt erreicht. Man schlägt also zwei Fliegen mit einer Klappe: Denosumab verbessert sowohl die Knochengesundheit als auch das DFS. Mit Sicherheit wird Denosumab auf Basis der ABCSG-18-Daten bei der anstehenden Aktualisierung in die Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) aufgenommen. 

 

Denosumab steht in 2 Wirkstärken zur Verfügung. Wann sehen Sie den Einsatz des Antikörpers in höherer Dosierung (120 mg alle 4 Wochen, XGEVA®)?

Diel: Zulassungsgemäß wird Denosumab in dieser Dosierung bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen zur Vermeidung skelettaler Komplikationen eingesetzt. Hier gibt es gute Daten großer Studien, die zeigen, dass der Antikörper die Zeit bis zur ersten Komplikation im Vergleich zu Zoledronsäure um mehrere Monate verzögert und die Anzahl der Knochenkomplikationen um 23% reduziert (7-9). Wichtig ist der frühzeitige Einsatz ab der ersten Knochenmetastase. Das wird auch so in den ESMO-Leitlinien empfohlen (10). Zusätzlich wird durch Denosumab die Progression von leichten zu moderaten und schweren Schmerzen um 4 Monate verzögert (11). 

 

Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH

Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i.Br.
38th San Antonio Breast Cancer Symposium, 8.-12. Dezember 2015
Literatur:

(1) Gnant M et al. Lancet 2015;386:433-443.  
(2) Gnant M et al. SABCS 2015; Vortrag und Abstr. S2-02.
(3) EBCTCG. Lancet 2015;386:1353-1361.
(4) Hadji P et al. Bone Key Reports 2015;4:692.
(5) Legrand E et al. Osteoporos Int 2007; 18(Suppl 1):5-27.
(6) Edwards BJ et al. Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-015-3246-3.
(7) Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22.
(8) Stopeck KT et al. J Clin Oncol 2010;28: 5132-5139.
(9) Henry DH et al. J Clin  Oncol 2011;29: 1125-1132.
(10) Coleman R et al. Ann Oncol 2014;25 (Suppl. 3):iii124-137.
(11) Cleeland CS et al. Cancer 2013;119(4):832-838.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017