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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Mai 2013

Metastasiertes Mammakarzinom - neue Medikamente

R. Würstlein, Brustzentrum am Klinikum der Universität München, Frauenklinik, München.

Trotz der Fortschritte in den letzten Jahren bleibt das metastasierte Mammakarzinom eine interdisziplinäre Herausforderung und eine in der Regel tödlich verlaufende Erkrankung. Gleichzeitig betreuen wir alle Patienten mit langen Krankheitsverläufen durch zunehmend individuelle diagnostische und therapeutische Behandlungsplanung. Neue Medikamente spielen dabei eine große Rolle und zeigen nicht nur eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, sondern auch des Gesamtüberlebens. Voraussetzung ist auch hierfür eine gute Verträglichkeit bzw. das erforderliche Nebenwirkungsmanagement, um die Lebensqualität so weit wie möglich zu erhalten. Beim ABC1 wurden 2011 erstmals internationale Empfehlungen ausgesprochen. Vorgestellt werden neue Behandlungsoptionen und Sequenzen bei der endokrinen Therapie, der Chemotherapie und bei der zielgerichteten Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Auch in der metastasierten Situation sollte den Patienten neben der (zugelassenen) Standardtherapie entsprechend (inter)nationaler Leitlinien die Studienteilnahme angeboten werden.

Während das primäre Mammakarzinom eine Heilungsrate von durchschnittlich ca. 85% aufweist, verläuft das metastasierte Mammakarzinom weiterhin letal mit einer medianen Überlebenszeit von 2-3 Jahren (Abb. 1) (1). Laut Zahlen des Robert-Koch-Instituts (www.rki.de) starben 2008 in Deutschland über 17.000 Patienten an einem metastasierten Mammakarzinom. Zunehmend berichten die betreuenden (Gynäko-)Onkologen über Überlebenszeiten von mehreren Jahren bei immer mehr Patientinnen mit teilweise bis zu und mehr als 10 Therapielinien, und dies bei guter Lebensqualität der Patientinnen. Bei singulären Metastasen liegen Erfahrungen mit einer dauerhaften Heilung in Einzelfällen vor. Dies liegt an der immer individuelleren Diagnostik und Therapie der Patientinnen (und Patienten), an der steigenden Erfahrung mit long term survivors, und an einer zunehmenden Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten für die verschiedenen Brustkrebs-Subtypen. Insbesondere beim HER2-positiven Subtyp wurden und werden hier derzeit die Überlebenszeiten durch die Hinzunahme neuer Substanzen optimiert.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben ab Metastasierung für zwei Zeiträume und Rezeptorstatus, nach www.tumorregister-münchen.de (1).
 

In der Regel zeigt sich eine Metastasierung durch Symptome wie Verschlechterung des Allgemeinzustands, spezifische Symptome wie Knochenschmerzen, Oberbauchschmerzen, Belastungsdyspnoe oder Husten, zentrale Ausfälle im Nachsorgeintervall entsprechend den häufigsten Metastasenlokalisationen Knochen, Lunge, Leber, Gehirn. Haut- oder Lymphknotenmetastasen werden oft im Rahmen der routinemäßigen Nachsorgeuntersuchungen gefunden. Obwohl in der Nachsorge nicht empfohlen, führen Tumormarkerveränderungen oder bildgebende Veränderungen bei asymptomatischen Patientinnen ebenfalls zur erweiterten Abklärung. Über die o.g. möglichen Symptome muss die Patientin im Rahmen der Nachsorge aufgeklärt sein. Immer wieder sehen wir Patientinnen, die teilweise mehrere Jahre nach Mammakarzinombehandlung über längere Zeit z.B. orthopädisch wegen chronischer Schmerzen behandelt werden, ohne Kenntnis der Anamnese.

In seltenen Fällen werden die Metastasen durch andere Behandlungen (z.B. Versorgung einer - pathologischen - Fraktur oder eines ZNS-Ausfalls oder Thromboseabklärung) detektiert.

Bei entsprechendem Verdacht folgt dann die sorgfältige Anamnese mit einem kompletten Re-Staging mit Bildgebung (CT Thorax/Abdomen, Knochenszintigramm bzw. PET-CT), lokaler Befunderhebung (Mammographie plus Sonographie), Laborevaluation inklusive Tumormarkerbestimmung als Parameter zur Verlaufskontrolle. Zum Ausschluss eines benignen Befunds, eines zweiten Primärtumors anderer Genese und zur Reevaluation der therapeutisch relevanten Tumorbiologie (Östrogen- und Progesteronrezeptor, HER2-Status) sollte immer eine Re-Biopsie aus der Metastase vor Therapiebeginn erfolgen; in einer Analyse von zwei prospektiven Studien zeigte sich hier eine Änderung der medikamentösen Therapie bei jeder siebten Patientin (2). Durch die heute zur Verfügung stehenden Methoden der interventionellen Radiologie ist dies interdisziplinär, komplikationsarm und ohne relevanten Zeitverlust möglich.

Die Therapieplanung erfolgt dann interdisziplinär, da zunehmend auch lokale Behandlungsmethoden (chirurgisch/radiologische Intervention; Strahlentherapie) berücksichtigt werden können, und der Therapieplan kontinuierlich mit der Patientin und ihrem Umfeld abgestimmt wird.

Die individuelle Behandlungsplanung berücksichtigt die Therapieziele:
• Lebensverlängerung
• Linderung tumorbedingter Beschwerden (Symptome)
• langfristiger Erhalt der körperlichen Leistungsfähigkeit
• langfristiger Erhalt einer guten Lebensqualität

Dabei spielen folgende Faktoren eine therapieentscheidende Rolle:
• Patientin: Menopausenstatus, bio-logisches Alter, Komorbiditäten, Allgemeinzustand, Symptome (Remissionsdruck), bisheriger Krankheitsverlauf, Vortherapien und DFS, Umfeld, Therapiewunsch (Radikalität), Therapieziel
• Tumor: Lokalisation/Menge von Metastasen, tumorbiologische Eigenschaften (Re-Biopsie: Diagnosesicherung, Rezeptorstatus, HER2-Status), Dynamik der Tumorerkrankung
• Optionen: medikamentös, chirurgisch, strahlentherapeutisch, radiologisch (interventionell), supportiv, palliativ

Die individuelle Therapieplanung steht im Vordergrund. Die S3-Leitlinie (3) sowie die jährlichen AGO-Empfehlungen (www.ago-online.de) bilden die Grundlage unserer Behandlungsplanung.

2011 fand der erste internationale Konsensus zum fortgeschrittenen Mammakarzinom (ABC1) im Sinne einer Bestandsaufnahme der modernen Therapiestrategien statt (4). Dieser berücksichtigt im allgemeinen Teil in 18 Empfehlungen auch das Fehlen von Level-I-Evidenz beim fortgeschrittenen Mammakarzinom, insbesondere ab der zweiten Therapielinie, und wurde in der Folge auf die Behandlungsbedingungen in Deutschland übertragen (5).

Zu definieren bleiben in der metastasierten Situation validierte Parameter zur Messung des Behandlungserfolgs sowie die Berücksichtigung von Wirkung und Nebenwirkungsprofil bezüglich der Lebensqualität und der dazu nötigen Dokumentation. In der Konsensus-Abstimmung wird beispielsweise das Follow-up-Intervall der Re-Staging-Untersuchungen auf 2-4 Monate bzw. 2-4 Therapiezyklen empfohlen, ebenso eine Bildgebung des Gehirns nur bei Symptomatik oder in speziellen Therapiesituationen. Das biologische Alter der Patientinnen wird oft überschätzt - der Konsensus weist auf die dringende Therapienotwendigkeit von metastasierten Patientinnen auch nach dem 60. Lebensjahr bei steigender Gesamtlebenserwartung hin. Ebenfalls eine besondere Berücksichtigung findet die Behandlungssituation beim Mann, mit gesonderten Hinweisen z.B. beim Einsatz von Aromataseinhibitoren (AI). Für die Therapieentscheidung gefordert wird ein interdisziplinäres Team von in der medikamentösen und lokalen Therapie erfahrenen (Gynäko-)Onkologen, Strahlentherapeuten, Radiologen (inklusive Intervention), Pathologen, Spezialisten in Palliativmedizin sowie supportiver Versorgung mit Psychoonkologie, Sozialdienst und spezialisiertem Pflegepersonal. Die Behandlung sollte, wann immer möglich, im Rahmen von Studien erfolgen.

Auch der ABC1-Konsensus richtet sich bei der medikamentösen Therapie nach der Subtypisierung des Hormonrezeptor-positiven/-negativen, HER2-positiven bzw. HER2-negativen Mammakarzinoms, was zu einer Kombination aus klassischen Faktoren und modernen molekularen Markern bei der Therapiewahl führt.

Das Rückfallrisiko in den ersten Jahren nach Ersterkrankung ist größer bei jungem Alter, fortgeschrittenem Tumorstadium, undifferenziertem Tumortyp G3, negativem Hormonrezeptor-Status, triple-negativem Karzinom und positivem HER2-Status.

Therapiestrategien beim metastasierten Mammakarzinom

Die Therapiestrategien beim metastasierten Mammkarzinom zeigt Abbildung 2 (mod. nach (6)).
 

Abb. 2: Therapiestrategien beim metastasierten Mammkarzinom (mod. nach (6)).
 

Endokrine Therapie

Die älteste zielgerichtete Form der Mammakarzinombehandlung ist die endokrine Therapie. Dies gilt in der primären wie metastasierten Situation. Die endokrine Therapie ist die Therapie der ersten Wahl beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom, außer es liegt eine Resistenzentwicklung oder eine akut lebensbedrohliche Situation mit hohem Remissionsdruck vor. Abhängig vom Menopausenstatus und der vorherigen (adjuvanten) Therapie stehen Tamoxifen, steroidale und nicht-steroidale AI sowie Fulvestrant zur Verfügung. Beim Einsatz von antihormoneller Therapie in der Prämenopause sollte parallel immer eine GnRH-Analoga-Gabe erfolgen. Bei der postmenopausalen Patientin wird meist bereits adjvuant eine Aromatasehemmer-haltige endokrine Therapie durchgeführt.

In der CONFIRM-Studie wurde gezeigt, dass der klinische Benefit mit der 500 mg Dosierung Fulvestrant signifikant im Vergleich zur 250 mg Dosis steigt (HR=1,36; 95% CI 1,07-1,73, p=0,013) (7). In der Kombination von Fulvestrant plus AI liegen derzeit differierende Studienergebnisse vor, wohl in Abhängigkeit von der endokrinen Vorbehandlung (7, 8).

Daraus ergeben sich in der metastasierten Situation 2013 die in Abbildung 3 aufgezeigten Behandlungsoptionen.
 

Abb. 3: Endokrine Therapie des postmenopausalen HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms nach adjuvanter Therapie mit einem Aromataseinhibitor (AI) (nach: www.ago-online.de).
 

Seit Herbst 2012 ist der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) bei postmenopausalen Patientinnen und Versagen eines nicht-steroidalen AI in Kombination mit Exemestan zugelassen. Everolimus inhibiert mTOR, ein Schlüsselmolekül im intrazellulären PI3K- und MAPK-Signalweg. Die AGO empfiehlt diese Kombination nach Versagen einer antihormonellen Erstlinientherapie bzw. bei Metastasierung ≤ 12 Monate unter AI.

Grundlage für die Zulassung der Kombination sind die Daten der Phase-III-Studie BOLERO-2 (10). Hier zeigte sich durch die Hinzunahme von Everolimus (orale Applikation von 10 mg/d) eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) von 4,1 auf 10,6 Monate (in der zentralen Begutachtung: HR=0,36, 95% CI 0,27-0,47; p<0,001). Dabei ist dieser Vorteil unabhängig von Alter, Vortherapie und Metastasierungsform (viszeral/ossär). Die Ergebnisse der BOLERO-2-Studie zur Überwindung der sekundären endokrinen Resistenz durch Everolimus werden durch die TAMRAD-Studie (11) (Phase II) gestützt, in der nach AI-Versagen Tamoxifen randomisiert wurde gegen Tamoxifen plus Everolimus. Auch hier zeigte sich durch die Hinzunahme von Everolimus eine Verbesserung in der Zeit bis zum Progress (median 8,6 versus 4,5 Monate; HR=0,54; 95% CI 0,36-0,81) und des Gesamtüberlebens (OS) (HR=0,45; 95% CI 0,24-0,81). Wie bei allen neuen Therapiesubstanzen ist die Berücksichtigung des Nebenwirkungsspektrums von Bedeutung, unter Everolimus sind dies im Grad-3/4-Bereich insbesondere Stomatitis, Dyspnoe, Anämie, Hyperglykämie, Fatigue und Pneumonitis. Daher muss diese neue Substanz ebenso wie alle neuen onkologischen Therapeutika unter engmaschiger onkologischer Überwachung eingenommen und ggf. ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement eingeleitet werden.

Derzeit ist eine weitere vielversprechende Substanz in Phase-III-Entwicklung - der orale Inhibitor von CDK4 und 6 (PD 0332991) in Kombination mit Letrozol, was zur Blockade des Zellzyklus durch Inhibieren der DNA-Synthese führt. Für Palbociclib in Kombination mit Letrozol konnte beim SABCS 2012 eine signifikante Verbesserung des medianen PFS (26,2 versus 7,5 Monate; HR=0,32; 95% CI 0,19-0,56; p<0,001) gezeigt werden (12). Die häufigsten Nebenwirkungen lagen im Bereich der Hämatotoxizität. Diese Substanz wird seit 2013 auch in Deutschland in der Phase-III-Zulassungsstudie geprüft (LKP: Prof. Harbeck, München) (12).

Im Bereich der endokrinen und erweiterten endokrinen Therapie stehen damit neben den bekannten Substanzen Tamoxifen, AI und Fulvestrant für die prä- und postmenopausale Patientin in unterschiedlicher Sequenzierungsmöglichkeit nun neue Substanzen wie Everolimus in der Kombination mit der antihormonellen Therapie in der Postmenopause zur Resistenzüberwindung in der oralen Applikationsform zur Verfügung. Dies gilt auch für die Erhaltungstherapie nach vorheriger Chemotherapie. Weitere Kombinationspartner sind in Prüfung.

Chemotherapie

Die Chemotherapie bleibt beim triple-negativen Mammakarzinom sowie als Kombinationspartner bei der zielgerichteten Therapie, bei hohem Remissionsdruck oder bei Versagen einer endokrinen Therapie die Therapie der ersten Wahl. Die Berücksichtigung des therapeutischen Index (Verhältnis Wirkung zu Nebenwirkung) erhält eine zentrale Bedeutung im Gespräch mit der Patientin. Die Wahl der Therapie sollte vorherige Chemotherapien (und deren individuelle Toxizität), das biologische Alter der Patientin, Begleiterkrankungen und vorhandene Organtoxizität, die Aggressivität der Erkrankung sowie deren Lokalisation(en) und die Erwartungen der Patientin an das Therapieziel und die Präferenzen berücksichtigen.

Randomisierte Studien und Meta-Analysen (4) haben gezeigt, dass bei Taxan- und Anthrazyklin-naiven Patientinnen die Monoanthrazyklin- bzw. -taxantherapie die erste Wahl darstellt. Bei Anthrazyklinresistenz und nicht Taxan-vorbehandelten Patientinnen sollten Mono-Taxane die Therapie der Wahl sein. Die Kombination beider Substanzen führt in der metastasierten Situation zwar zu einer höheren Ansprechrate, allerdings ohne relevanten Einfluss auf das Überleben und mit deutlich erhöhter Toxizität, so dass ABC1 unter Berücksichtigung der Lebensqualität und des Patientenwunsches die Mono- der Polychemotherapie vorzieht. Die Therapiedauer- und Zyklenzahl sollte individuell angepasst und bis zum Progress bzw. zum subjektiv zu hoch empfundenen Nebenwirkungspotential durchgeführt werden.

Während für die Firstline-Therapie noch gute Daten vorliegen (AGO ++ Empfehlung in der Monotherapie ohne vorherige Chemotherapiebehandlung adjuvant: Doxorubicin, Epirubicin, pegyliertes liposomales Doxorubicin, Docetaxel oder Paclitaxel; AGO ++ Empfehlung für die Polychemotherapie mit A+T, T+ Gemcitabin, AC oder Alip plus C sowie nach Anthrazyklin-haltiger Vorbehandlung Docetaxel dreiwöchentlich, Paclitaxel wöchentlich, nab-Paclitaxel oder Capecitabin, und nach Anthrazyklin- und Taxan-haltiger Vorbehandlung: Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin), variieren Empfehlungen und Erfahrungen für die weiteren Therapielinien.

Neben dem Backbone der Chemotherapie, den Anthrazyklin- und Taxan-haltigen Therapien, kamen in den vergangenen Jahren "alte" Regime wie Paclitaxel weekly, Platin- oder Navelbin-haltig wieder zum Einsatz und darüber hinaus die Weiterentwicklung bekannter Substanzen.

In der CALGB-40502-Studie (13) wurde in der Firstline Paclitaxel mono weekly versus nab-Paclitaxel versus Ixabepilone jeweils in Kombination mit Bevazicumab verglichen. Hier zeigte sich, dass Ixabepilon keine relevante Ergänzung zu unseren verfügbaren Medikamenten darstellt. Ob die insgesamt im Vergleich zu Paclitaxel höhere Toxizität im nab-Paclitaxel-Arm durch die Zugabe von Bevacizumab bedingt war, kann nicht ausgeschlossen werden. Weitere Studien zu nab-Paclitaxel (150 mg/m2 wöchentlich) zeigen eine erhöhte Wirksamkeit von nab-Paclitaxel in Dosierungen über 100 mg/m2 im Vergleich zur Standard-Taxan-Therapie (14).

Im März 2011 wurde Eribulin (Halaven®) zugelassen zur Behandlung als i.v. Monotherapie nach einer Anthrazyklin- und Taxan-haltigen Vorbehandlung. Im Rahmen der Phase-III-Zulassungsstudie EMBRACE (15) wurde dieser Hemmstoff der Mikrotubuli-Dynamik geprüft nach Mehrlinienvortherapie gegen TPC (Wahl des Arztes, Treatment of physicians choice), also einem modernen und der klinischen Realität angepassten Konzept der Randomisierung in der fortgeschrittenen Situation. Es zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Eribulin-Gruppe mit 13,1 versus 10,6 Monaten (HR=0,81, 95% CI 0,66-0,99; p=0,041).

Hauptnebenwirkung im Eribulin-Arm (1,23 mg/m2 d1 und 8 q21) war die periphere Neuropathie, gefolgt von Fatigue und Hämatotoxizität. In der Folgestudie (16) von Eribulinmesylat versus Capecitabin nach Taxan- und Anthrazyklin-haltiger Vortherapie konnte kein eindeutiger Überlebensvorteil nach 3 Jahren gezeigt werden (3-Jahres-OS 15,9 Monate Eribulin versus 14,5 Monate Capecitabin; p=0,175), wenngleich in Subgruppenanalysen z.B. das triple-negative Mammakarzinom einen Vorteil aufweist. Bei relativ gleichwertigem Nutzen steht bei diesen Substanzen daher das unterschiedliche Nebenwirkungsspektrum als Entscheidungskriterium zur Verfügung.

Beim HER2-negativen Mammakarzinom bleibt der VEGF-Antikörper Bevazicumab (Avastin®) die einzige leitliniengerechte und zielgerichtete Therapie. Auf der Basis der Zulassungsstudien (E2100, AVADO, RIBBON1) mit einer Verlängerung des PFS von bis zu 5 Monaten ist der Einsatz von Bevazicumab i.v. zugelassen in der Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin. Im direkten Vergleich in der TURANDOT-Studie (17) zeigte sich Pacliatxel + Bevacizumab  dem Capecitabin + Bevacizumab in Hinblick auf das PFS signifikant überlegen. Aufgrund fehlender prädiktiver Marker ist der Einsatz außerhalb der Zulassung und außerhalb von Studien insbesondere unter Berücksichtigung der jetzt auch vorliegenden negativen Daten in der Adjuvanz nicht empfohlen.

Für weitere Substanzen wie Sorafenib, Sunitinib und Vandetanib liegen derzeit für die metastasierte Situation und unter Berücksichtigung der Nebenwirkungsspektren keine Zulassungen vor.

Ob die zunächst vielversprechende Entwicklung von PARP-Inhibitoren (z.B. Olaparib), v.a. bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen, seitens der Pharmaindustrie weitergeführt wird, wird sich wohl noch in diesem Jahr entscheiden.

Damit kann eine individualisierte Therapie im Bereich der Chemotherapeutika durch eine bessere Berücksichtigung des bisherigen und zu erwartenden Nebenwirkungsspektrums, der Applikationsform (wöchentlich vs. dreiwöchentlich vs. oral) und des Remissionsdrucks (Mono- vs. Kombinationstherapie) angeboten werden.

HER2-gerichtete Therapie

Zunehmende Erfahrung, bessere Ergebnisse in der adjuvanten Therapiesituation und das Hinzugewinnen neuer Substanzen in der Kombination zur endokrinen Therapie, Chemotherapie oder HER2-gerichteten Therapie machen das HER2-positive Mammakarzinom auch in der metastasierten Situation zu einer Subgruppe mit guten Behandlungsoptionen, wobei das Spektrum derzeit über den HER2-Rezeptor hinaus erweitert wird (pan-HER-Inhibition).

Zur Verfügung stehen die bereits zugelassenen Substanzen Trastuzumab (Herceptin®), Lapatinib (Tyverb®) und Pertuzumab (Perjeta®), für 2013 wird die Zulassung von T-DM1 (Trastuzumab Emtansine, Kadcyla®) erwartet. Daraus ergibt sich ein breites Spektrum an Kombinationen und Sequenzierungen in der metastasierten Situation, wozu bisher evidenzbasierte Datenlagen fehlen. Daher spielen auch hier Art der Vortherapie, Abstand zur Vortherapie, spezifische Nebenwirkungen und Therapieziele entscheidende Rollen bei der Therapiewahl, da die o.g. Substanzen in der Regel kombiniert mit der endokrinen oder Chemotherapie eingesetzt werden. Im Gegensatz zu allen bisher genannten Therapien scheint für die HER2-gerichtete Therapie eine Fortsetzung der zielgerichteten Therapie (treatment beyond progression) ggf. als Monosubstanz auch nach Progress sinnvoll - evidenzbasiert ist dies jedoch nur für Trastuzumab gezeigt. Für Pertuzumab ist eine Studie zu diesem Thema in Planung. Zunehmendes Interesse findet die Kombination mehrerer HER-gerichteter Substanzen im Sinne der dualen Blockade, was auch durch Daten aus der Neoadjuvanz gestützt wird.

Neben der i.v.-Applikation (Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1) stehen auch die orale Applikation der kleinen Moleküle (Lapatinib), sowie bald auch eine subkutane Applikation (Trastuzumab s.c.) zur Auswahl (19). Sowohl Trastuzumab als auch Lapatinib sind geprüft in der chemotherapiefreien Kombination mit einer antihormonellen Therapie (AI).

Bei einem weit fortgeschrittenen Trastuzumab-vorbehandelten HER2-positiven Karzinom ist die duale Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib der Lapatinib-Monotherapie hinsichtlich PFS (HR=0,74; 95% CI 0,58-0,94; p=0,011) und OS (HR=0,74; 95% CI 0,57-0,97; p=0,026) überlegen mit einem Absolutüberlebensvorteil von 15% nach 12 Monaten (18).

In Abbildung 4 ist ein möglicher Algorithmus ab Secondline nach Trastuzumab-Vorbehandlung dargestellt.
 

Abb. 4: Secondline-Therapie bei HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom (bei Vorbehandlung mit Trastuzumab) (nach: www.ago.online.de).
 

Die folgenden neuen Zulassungsstudien sind bereits 2013 relevant für die onkologische Therapieplanung.

In der Phase-III-Zulassungsstudie CLEOPATRA verbesserte die Hinzunahme von Pertuzumab (Initialdosis 840 mg, Erhaltungsdosis 420 mg q21) zum Standard Docetaxel plus Trastuzumab in der Erstlinientherapie signifikant das mediane PFS mit 18,5 versus 12,4 Monate (HR=0,62; 95% CI 0,51-0,75; p<0,001) (20). Dieser Effekt mit der dualen Blockade galt sowohl für die Trastuzumab-vorbehandelte (Intervall > 12 Monate) als auch Trastuzumab-naive Subgruppe sowie auch nach einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten (p=0,0008). Grad-3-Nebenwirkungen durch die Hinzunahme von Pertuzumab sind febrile Neutropenie und Diarrhoe.

In der Zweitlinientherapie nach Trastuzumab-Versagen zeigt die Phase-III-Studie EMILIA (21) wichtige Ergebnisse für die in den USA bereits erfolgte und bei uns erwartete Zulassung von T-DM1, einem Antikörper-Medikamenten-Konjugat (ADC). Im Vergleich zum Standard Capecitabin plus Lapatinib führte die Therapie mit T-DM1 (3,6 mg/kg) zu einem verbesserten PFS (9,6 versus 6,4 Monate; HR=0,65; 95% CI 0,55-0,77; p<0,001) und auch OS (30,9 versus 25,1 Monate; HR=0,68; 95% CI 0,55-0,85; p<0,001). T-DM1 war auch bezüglich der Grad-3/4-Nebenwirkungen dem Standard überlegen, was sich auch in einer geringeren Therapieabbruchrate im T-DM1-Arm, auch bzgl. Kardiotoxizität, zeigte. Hauptnebenwirkung der neuen Monosubstanz, die das Zytostatikum Emtansine (DM1) gekoppelt an Trastuzumab zielgerichtet intrazellzulär in den HER2-positiven Tumorzellen freisetzt, sind Thrombopenie und Erhöhung der Leberenzyme. Diesbezüglich läuft derzeit die Safety-Studie KAMILLA auch in Deutschland.

Aufgrund des wachsenden Spektrums an HER2-gerichteten Therapieoptionen und den dadurch erzielten Verlängerungen von PFS und OS bietet eine Vielzahl von laufenden Therapiestudien auch in Deutschland derzeit oft die Chance auf einen zusätzlichen gegen HER2 gerichteten Therapieschritt. Daher wird die Studienteilnahme und Kooperation von Zentren und Praxen bezüglich dieser komplexer werdenden Situation nicht nur für sinnvoll und wünschenswert, sondern zwingend erforderlich gehalten.

Neben den o.g. Substanzen befinden sich weitere, wie z.B. der pan-HER-Inhibitor Afatinib, derzeit in Evaluation in der Zulassungsstudie (LUX-Breast 1, LKP: Prof. Harbeck, München).

Knochenspezifische Substanzen

In Ergänzung zu der systemischen Tumortherapie sollten bei Knochenmetastasen immer knochenspezifische Substanzen wie Bisphosphonate oder der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab in den Therapieplan mit aufgenommen werden, um Folgekomplikationen der ossären Metastasierung (Frakturgefahr, Schmerzen, Hyperkalzämie) zu vermeiden (Abb. 5). Diese Substanzen stehen oral, intravenös und subkutan zur Verfügung. Bei symptomatischen Knochenmetastasen oder Gefahr der Nervenläsion muss zudem die Strahlentherapie erwogen werden, bei Stabilitätsgefahr die chirurgische Intervention. Ergänzt werden die Optionen durch die Radionuklidtherapie und symptomatische Schmerztherapie. Knochenspezifische Substanzen bleiben lebenslänglicher Bestandteil der Therapieplanung, ausgenommen bei Auftreten von Grad-4-Nebenwirkungen (wie z.B. Kieferosteonekrose, dann individuelle Anpassung). In einer Vergleichsstudie (22) der beiden Substanzklassen zeigte sich hinsichtlich PFS und OS kein Unterschied zwischen den Substanzklassen und im Nebenwirkungsprofil, während Denosumab bezüglich knochenspezifischer Komplikationen überlegen war.
 

Abb. 5: Bisphosphonate und Denosumab für die Therapie von Knochenmetastasen (nach: www.ago-online.de).
 

Damit hat sich auch das Spektrum der Behandlung von Knochenmetastasen beim Mammakarzinom erweitert. Daten zur optimalen Sequenz der Substanzklassen fehlen bisher.

Fazit


In den vergangenen Monaten sind mehrere neue und v.a. zielgerichtete Substanzen in Deutschland für das metastasierte Mammakarzinom zugelassen worden bzw. befinden sich derzeit im Zulassungsverfahren. Ergänzende Studienergebnisse aus der neo-adjuvanten (pCR-Rate) und teilweise adjuvanten Therapiesituation erweitern unsere Erfahrung mit diesen Substanzen. Insbesondere im Bereich der HER2-gerichteten Therapie zeigen sich in modernen Konzepten Effekte nicht nur bezüglich des PFS, sondern v.a. auch des Überlebens, so dass diese auch in den epidemiologischen Beobachtungen zu erwarten sind. Basis sowohl in der metastasierten als auch palliativ einzuschätzenden Situation des Mammakarzinoms bleibt die möglichst individuell abgestimmte und alle Therapieoptionen berücksichtigende Therapiesequenz (zielgerichtet: endokrin, HER2, Kombination, Chemotherapie als Monotherapie oder Kombination, unterschiedliche Applikationsformen und Intervalle), adaptiert an die Situation der Patientin, die vorliegenden Tumorinformationen und die interdisziplinäre Kooperation, um auch lokale Diagnostik- und Behandlungsverfahren einfließen zu lassen. Eine entscheidende Rolle spielt die Wahl der optimalen Therapie mit einem Minimum an Nebenwirkungen. Da bestimmte Substanzen nur mit bestimmten Kombinationspartnern zugelassen sind, ist die ex ante Planung der Therapiesequenz im Rahmen solcher interdisziplinärer Tumorkonferenzen Voraussetzung dafür, dass die Patientin vom o.g. Spektrum profitiert. Damit ist die Therapiesequenzplanung ein entscheidender Faktor für die Berücksichtigung der Patientenpräferenz und -lebensqualität sowie für die Steigerung der Lebenserwartung. Die in dieser Übersicht gezeigten neuen Substanzen sind wichtige Bausteine für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Sie setzen aber auch v.a. im Bereich der zielgerichteten Therapie einen vorausschauenden Einsatz sowie eine hohe Qualitätskontrolle (z.B. bzgl. eines positiven HER2-Status bei geplanter T-DM1-Therapie) voraus. Dringend benötigt werden Studiendaten zu offenen Fragen wie Therapiedauer und -sequenz, Nebenwirkungsmanagement und Follow-up insbesondere von Langzeitüberlebenden. Denn nur, wenn wir im Rahmen der translationalen Forschung als Antwort auf die o.g. Fragen die dazugehörigen (prädiktiven) Marker in den Subgruppen finden, werden wir dem Ziel der individuellen Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms als chronische Erkrankung interdisziplinär näherkommen. Diese Therapieeffekte durch entsprechende Supportivangebote für die Patientin zu ergänzen, sollte schon jetzt zum Basisangebot jedes (Gynäko-)Onologen gehören.

Der zweite internationale Konsensus-Kongress zum fortgeschrittenen Mammakarzinom (ABC2) wird vom 7.-9.11.2013 in Lissabon stattfinden (Infos unter www.abc-lisbon.org).

 

Dr. med. Rachel Würstlein

Brustzentrum am Klinikum der Universität München, Frauenklinik
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/7095 7581
Fax: 089/7095 7582
E-Mail: rachel.wuerstlein@med.uni-muenchen.de
Homepage: www.lmu-brustzentrum.de



Abstract

R. Würstlein, Brustzentrum am Klinikum der Universität München, Frauenklinik, München

Metastatic breast cancer remains an interdisciplinary challenge, although considerable treatment advances have been achieved over the last years. At the same time, we see patients with longer courses of the disease due to an individualized diagnostic and therapeutic setting. New medications play a key role and show a prolongation of PFS as well as OS. Therefore, tolerance and management of side effects are essential to maintain quality of life aspects. At ABC1 in 2011, for the first time, international recommendations for the treatment of metastatic disease were consented. This paper will show new treatment options in the endocrine therapy, chemotherapy and targeted therapy of metastastic breast cancer and the relevance of best sequencing these drugs. Also in the metastatic setting, patients should be offered participation at clinical trials in addition to a standard treatment according to the (inter)national guidelines.

Keywords: metastatic breast cancer, personalized medicine, new therapeutic options, targeted therapy, quality of life, interdisciplinary approach

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