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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. November 2014

Molekular zielgerichtete Therapie und Ausblick auf zukünftige Therapiestrategien

S. Lorenzen, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München.

Beim metastasierten Magenkarzinom sind in den letzten Jahren verschiedene molekulare Substanzen mit oder ohne Chemotherapie gescheitert. Dazu gehören Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Everolimus und Lapatinib. Bislang hat lediglich Trastuzumab eine Zulassung für metastasierte, Her2/neu-positive Tumoren erlangt und stellt hier die Standardtherapie dar. Ein positives Votum für die Mono- und Kombinationstherapie mit dem VEGF-Rezeptor-2 Antikörper Ramucirumab in der Zweitlinientherapie wurde am 26. September 2014 erteilt. Molekulare Zielstrukturen, die derzeit in unterschiedlichen Phase-II- und -III-Studien evaluiert werden, sind der epidermale Wachstumsfaktor (EGFR) mit den Subtypen ERBB-1, ERBB-2 (Her2/neu), ERBB-3 und ERBB-4, der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und seine Rezeptoren (VEGFR), das mammalian target of Rapamycin (mTOR) sowie Antikörper gegen den Tyrosinkinase-Rezeptor c-Met.

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Status quo molekular zielgerichteter Therapien

Bei einem Großteil der Patienten mit Magenkarzinom wird die Erkrankung in der westlichen Hemisphäre in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms war bislang eine Domäne der klassischen Chemotherapie. Diese verbessert sowohl die Überlebenszeit als auch die Lebensqualität gegenüber einer besten supportiven Behandlung auf eine mittlere Überlebenszeit von 8-11 Monate. Das wachsende Verständnis molekularer Signaltransduktionswege hat zur Identifizierung neuer zielgerichteter Wirkstoffe in der Therapie des Magenkarzinoms beigetragen (Tab. 1). Die bislang am weitesten untersuchte molekulare Zielstruktur beim Magenkarzinom ist Her2 (human epidermal growth factor receptor 2).

Her2-überexprimierendes Magenkarzinom


Anti-Her2/neu Antikörper: Trastuzumab

Ein Meilenstein in der Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms sind die Ergebnisse der "Trastuzumab for Gastric Cancer" (ToGA)-Studie. Diese zeigte für das Her2-überexprimierende fortgeschrittene Magenkarzinom eine signifikant höhere Wirksamkeit, wenn der Her2-Antikörper Trastuzumab einer Cisplatin- und Fluoropyrimidin-Chemotherapie hinzugefügt wird (1). Die Studie zeigte eine Verbesserung des Überlebens von 11,1 auf 13,8 Monate; in der exploratorischen Subgruppenanalyse der Patienten mit immunhistochemisch 3+ oder 2+/FISH-positivem Her2-Status war der Überlebensvorteil noch deutlicher (16,0 vs. 11,8 Monate). In der ToGA-Studie war die Chemotherapie auf 6 Zyklen begrenzt, während die Trastuzumab-Therapie bis zum Progress fortgesetzt wurde. Auf der Basis der ToGA-Daten erfolgte im Januar 2010 die Zulassung von Trastuzumab für die Behandlung des metastasierten, Her2-positiven Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs. Ergebnisse zu anderen Chemotherapeutika in Kombination mit Trastuzumab sind derzeit Gegenstand laufender Studien.

→ Therapiestandard für das Her2-positive Magenkarzinom ist Trastuzumab plus Chemotherapie

Andere biologisch-zielgerichtete Medikamente erbrachten dagegen bislang in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms keinen zusätzlichen Nutzen.

Studien zu molekular-zielgerichteten Therapien

Anti-Her2-Tyrosinkinase-Inhibitor: Lapatinib


Der Frage, ob auch der gegen Her2 und Her1 gerichtete Tyrosinkinasehemmer Lapatinib eine Aktivität beim metastasierten Magenkarzinom besitzt, wurde in zwei Phase-III-Studien untersucht (TyTAN, LOGiC). In der LOGiC-Studie (2) wurde bei therapienaiven Patienten Lapatinib zu einer Capecitabin/Oxaliplatin(CapOx)-Kombination addiert und mit der alleinigen Chemotherapie verglichen. Primäres Ziel war die Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit durch FISH nachgewiesener Her2-Amplifikation. Im primären Endpunkt zeichnete sich zwar ein Trend ab (12,2 vs. 10,5 Monate), eine statistische Überlegenheit gegenüber Chemotherapie allein konnte jedoch nicht gezeigt werden (HR 0,91; p=0,35). Ebenso erbrachte die in Asien durchgeführte TyTAN-Studie (3), welche die Addition von Lapatinib zu Paclitaxel in der Zweitlinientherapie bei Her2-positivem Magenkarzinom untersucht, keine Verbesserung im Gesamtüberleben gegenüber einer alleinigen Paclitaxel-Therapie bei Her2-positiven Patienten. Somit bleibt eine Trastuzumab-basierte Therapie die erste Wahl beim Her2/neu-positiven, metastasierten ösophagogastralen Adenokarzinom.

Zukünftige Therapiestrategien mit Her2-Blockade beim Adenokarzinom des Magens werden sich an den Entwicklungen beim Brustkrebs orientieren. Das Interesse richtet sich dabei auf den Wirkstoff Trastuzumab Emtansin (T-DM1), ein sogenanntes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus dem Antikörper Trastuzumab und dem hochpotenten Mitosehemmstoff DM1, die über einen systemisch stabilen Linker miteinander verbunden sind, und auf die Integration von Pertuzumab, einem Her2-Dimerisierungs-Inhibitor. Die randomisierte Phase-III-JACOB-Studie untersucht derzeit Chemotherapie mit Trastuzumab plus/minus Pertuzumab (NCT01775786) beim Her2-positiven Magenkarzinom. Zusätzlich wird die Wirksamkeit der Her2-Inhibitoren neben der metastasierten Behandlung in der perioperativen Therapie evaluiert.

Tab. 1: Phase-III-Studien mit zielgerichteten Substanzen beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. BSC=best supportive care, CF=Cisplatin/Fluorouracil, CapOp=Capecitabin/Oxaliplatin, XP=Capecitabine/Cisplatin, EOX=Epirubicin/Oxaliplatin/Capecitabine, MoAK=monoklonaler Antikörper, PFS=Progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, ORR=Objektive Ansprechrate


Anti EGFR monoklonale Antikörper: Cetuximab/Panitumumab


Auch Her-1/EGFR gezielte Therapien wurden beim Magenkarzinom intensiv untersucht. Eine EGFR-Überexpression findet sich, je nach Literatur, bei ca. 27-55% der ösophagogastralen Adenokarzinome, KRAS-Mutationen sind sehr selten. Insofern ist die Rationale für eine anti-Her-1-Therapie bestechend. Zwei große randomisierte Phase-III-Studien mit Cetuximab und Panitumumab sind indes jeweils zu negativen Ergebnissen gekommen.

In der REAL-3 Studie (4) wurde Chemotherapie plus/minus Panitumumab untersucht. Hier zeigte sich sogar ein schlechteres Abschneiden der Patienten im Panitumumab-Arm. Das Gesamt-überleben war im Kontrollarm mit 11,3 Monaten deutlich besser als im experimentellen Arm mit 8,8 Monaten, bei allerdings dosisreduzierter Chemotherapie im Panitumumab-Arm. Auch die EXPAND-Studie (5) zeigte keinen Vorteil für die Kombination aus Chemotherapie mit Cetuximab. Bei fehlender Selektion (prädiktive Marker) ist der Anti-EGFR-Ansatz nicht erfolgsversprechend.

Anti-VEGF monoklonaler Antikörper: Bevacizumab

Die Phase-III-AVAGAST-Studie (6) zeigte keine Verbesserung im Gesamtüberleben für die Kombination Chemotherapie (Capecitabin/Cisplatin) plus Bevacizumab gegenüber alleiniger Chemotherapie (10,1 auf 12,1 Monate p=0,10). In der begleitenden Biomarker-Analyse fanden sich Hinweise, dass bei Patienten mit hohem Plasma-VEGF-A und niedriger Neuropilin-1-Expression ein Bevacizumab-Effekt nachweisbar ist (7). Ob sich biologische Subgruppen herauskristallisieren werden, ist derzeit noch unklar. Aktuell gibt es keine Evidenz für eine Therapie mit Bevacizumab beim metastasierten Magenkarzinom.

Anti-VEGFR-2 monoklonaler Antikörper: Ramucirumab

Der gegen den VEGF-Rezeptor 2 gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab zeigte nach Versagen einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Therapie sowohl in der Monotherapie (REGARD-Studie) (8) als auch in der Kombination mit Paclitaxel (RAINBOW-Studie) (9) überzeugende Wirksamkeitsdaten. In der Monotherapie zeigte sich eine Verbesserung im Gesamtüberleben um 1,4 Monate gegenüber BSC und in der Kombination mit Paclitaxel um 2,2 Monate gegenüber einer Paclitaxel-Monotherapie. Dabei ist das Nebenwirkungsprofil von Ramcirumab entsprechend anderer VEGF-Ansätze sehr gering.

→ Ein positives Votum des CHMP (Commitee for Medical products for Human use) wurde im September 2014 für Ramucirumab sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit Paclitaxel erteilt; die Zulassung wird in Kürze erwartet. Diese Therapie stellt eine valide und nebenwirkungsarme Behandlungsoption in der Zweitlinientherapie beim Magenkarzinom dar.
Laufende Phase-III-Studien

Die Mehrzahl der derzeit untersuchten zielgerichteten Substanzen richtet sich gegen EGF/VEGF und deren Rezeptoren. Neue Erkenntnisse sprechen für die Identifizierung potentieller Zielstrukturen, die VEGFR/EGFR nachgeschaltet sind wie Inhibitoren von mTOR und c-Met.

Die PI3K/Akt/mTOR-Kaskade, welche in 50-60% aller Magenkarzinome dysreguliert ist, ist ein weiterer wesentlicher Signalweg für Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität der Zellen. Everolimus, ein oraler mTOR-Inhibitor, zeigte in der Phase-III-GRANITE-1-Studie keine Verlängerung des Überlebens bei vorbehandelten Patienten mit Magenkarzinom, allerdings in 40% eine Krankheitsstabilisierung (10). Derzeit untersucht eine Phase-III-Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO-STO 0111) die Kombination aus Everolimus plus Paclitaxel gegenüber Paclitaxel alleine bei Patienten, die mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Therapie vorbehandelt wurden (NCT01248403).

Eine weitere Zielstruktur mit möglicher therapeutischer Relevanz ist die c-Met-abhängige Signaltransduktion, die sich entweder mit Inhibitoren der c-Met-Tyrosinkinase oder deren Ligand "hepatocyte growth factor" (HGF) hemmen lässt. Ungefähr 23% der Magenkarzinome exprimieren c-Met, eine Genamplifikation findet sich in 3-4% der Fälle. Die Met-Überexpression korreliert mit schlechter Prognose. Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie mit Rilotumumab, einem voll humanen Antikörper gegen den Met-Rezeptor-Liganden HGF, zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit einer c-Met Überexpression in Kombination mit Chemotherapie (ECX) gegenüber alleiniger Chemotherapie (Gesamtüberleben 10,6 vs. 5,7 Monate; HR 0,46) (11). Die Wirksamkeit von Rilotumumab wird derzeit in der Phase-III-Studie RILOMET-1 evaluiert (NCT01697072).

Ausblick

Ein weiterer interessanter molekular zielgerichteter Therapieansatz ist der chimäre, monoklonale Antikörper Claudiximab, der gegen Claudin 18.2 gerichtet ist und darüber eine verbesserte ADCC, CDC und direkte zytotoxische Aktivität entfaltet. Claudiximab wird derzeit in der Phase-II-Studie (FAST) in der Erstlinientherapie in Kombination mit Chemotherapie (EOX) bei Patienten mit Claudin 18.2 positiven Magen- und ösophagogastralen Übergangstumoren untersucht (NCT01630083).

Desweiteren befinden sich sog. "Immun checkpoint Inhibitoren", die gegen T-Zell gerichtete Moleküle wie CTLA4, PD-1 oder PD-L1 gerichtet sind in früher klinischer Entwicklung beim Magenkarzinom. Derzeit untersucht eine Phase-II-Studie den Stellenwert des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab als Erhaltungstherapie nach vorangegangener Platin-basierter Therapie (NCT01585987).

Eine PD-L1-Expression ist bei ca. 40% der Magentumore nachweisbar und korreliert mit schlechter Prognose. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden Daten aus einer Phase-Ib-Studie mit Pembrolizumab (Pembro; MK3475), einem in klinischer Prüfung befindlichen, hochselektiven humanisierten Antikörper, der gegen PD-1 gerichtet ist und die Interaktion von PD-1 (Programmed cell death protein 1) auf T-Zellen mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert, vorgestellt (12). Bei Patienten mit einer PD-L1 Expression ≥ 1 in den Tumorzellen zeigten sich - bei guter Verträglichkeit - vielversprechende und langanhaltende Ansprechraten. Es ist davon auszugehen, dass dieser Therapieansatz in zukünftigen Studien weiter untersucht werden wird. Ein weiterer Therapieansatz ist die Stammzellblockade via STAT-3 und Beta-Catenin-Signalweg. BBI-608 ist ein orales "small molecule", welches über eine Inhibition des Transkriptionsfaktors STAT-3 den Zelltod von Tumorstammzellen induziert. BBI-608 zeigte bei diversen Tumoren in frühen Phase-I/II-Studien vielversprechende Ergebnisse bei guter Tolerabilität und wird derzeit im Rahmen der randomisierten Phase-III-BRIGHTER-Studie in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms in Kombination mit Paclitaxel gegenüber einer Paclitaxel-Monotherapie evaluiert (NCT02178956).

Fazit für die Praxis

In den nächsten Jahren erwarten wir ein zunehmendes Verständnis biologisch-relevanter molekularer Charakteristika beim Magenkarzinom, woraus sich neue therapeutische Zielstrukturen ableiten lassen. Dies ist allerdings durch die bekannte Heterogenität des Magenkarzinoms eine besondere Herausforderung. Die Überexpression des Her2-Wachstumsfaktor-Rezeptors ist das erste Beispiel einer erfolgreich therapeutisch genutzten Zielstruktur. In der Zweitlinientherapie unterstreichen die positiven Daten zur Therapie mit Ramucirumab die Wirksamkeit eines gegen den VEGF-Rezeptor gerichteten Therapieansatzes. Es bleibt zu hoffen, dass sich spezifische Biomarker mit prädiktivem Wert für die Behandlung identifizieren lassen, die - ähnlich der Behandlung beim Brust- oder Lungenkrebs - frühzeitig die Patienten selektionieren, welche von einer zielgerichteten Therapie profitieren.

Interessenskonflikt: Sylvie Lorenzen arbeitet sporadisch als Berater für Eli Lilly. Sie erhielt Vortragshonorare von Eli Lilly, Amgen, Riemser und Roche.

 

 

PD Dr. med. Sylvie Lorenzen

III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Hämatologie und Onkologie)
Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Ismaningerstr. 22
81675 München

Tel.: 0894/1409 848
Fax: 0894/1404 822
E-Mail: sylvielorenzen@gmx.de
 
 


Abstract

S. Lorenzen, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

In the past years several targeted agents, either with or without chemotherapy, have failed to show an advantage in metastatic gastric cancer. Agents include Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Everolimus and Lapatinib. Trastuzumab is currently the only approved targeted agent and standard treatment for metastatic Her2 positive disease. A positive opinion for the anti-VEGF receptor-2 antibody Ramucirumab in mono- und combination second-line therapy was given in September 2014. The molecular targets currently being evaluated in various phase II and III clinical trials include the epidermal derived growth factor receptor (EGFR) with subtypes ERBB-1, ERBB-2 (Her2/neu), ERBB-3 and ERBB-4, vascular endothelial derived growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR), mammalian target of Rapamycin (mTOR) and antibodies against the tyrosinkinase receptor c-Met. MET inhibition appears to have significant clinical potential and phase III testing of an anti-MET pathway monoclonal antibody is underway.

Keywords: gastric cancer, chemotherapy, Her2, second line chemotherapy, targeted therapies



Literaturhinweise:
(1) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010; 376(9749):1302.
(2) Hecht JR, Bang Y-J, Qin S et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): The TRIO-013/LOGiC Trial. J Clin Oncol. 2013; 31, (suppl; abstr LBA4001).
(3) Satoh T, Xu RH, Chung HC et al. Lapatinib Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Alone in the Second-Line Treatment of HER2-Amplified Advanced Gastric Cancer in Asian Populations: TyTAN-A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol. 2014; 32(19):2039-49.
(4) Okines AF, Ashley SE, Cunningham D et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for advanced esophagogastric cancer: dose-finding study for the prospective multicenter, randomized, phase II/III REAL-3 trial. J Clin Oncol. 2010; 28(25):3945-50.
(5) Lordick F, Kang YK, Chung HC et al. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and EXPAND Investigators. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(6):490-9.
(6) Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011; 29(30):3968-76.
(7) Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2012; 30(17):2119-27.
(8) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. REGARD Trial Investigators. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383(9911):31-9.
(9) Wilke HJ, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 (Epub ahead of print).
(10) Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study. J Clin Oncol. 2013; 31(31):3935-43.
(11) Iveson T, Donehower RC, Davidenko I et al. Rilotumumab in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma: an open-label, dose de-escalation phase 1b study and a double-blind, randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014; 15(9):1007-18.
(12) Verslype C, Muro K, Geva R et al. A Phase 1b study of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in Patients with advanced gastric cancer. 2014; ESMO Madrid, LBA15.

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