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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

50 Jahre ASCO - Teil 2

Insgesamt war die 50. Jahrestagung der ASCO ein spannender Kongress. In dieser Ausgabe stellen wir weitere Studien zu innovativen Therapieansätzen vor, aber auch Studien-Updates, welche langfristige Therapieerfolge abbilden. Außerdem finden Sie die Zusammenfassung von Post-ASCO-Veranstaltungen, welche die Highlights vom ASCO noch einmal auf den Punkt bringen.

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Neue Daten zu innovativen Therapieansätzen

In der Tumortherapie erweisen sich weitere innovative Ansätze als erfolgreich. Waren es vor wenigen Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren, die Aufsehen erregten, so gab es auf der 50. ASCO-Jahrestagung vielversprechende Daten zu neuen Antikörperkonstrukten und Immuntherapien. Auch die zielgerichtete Therapie macht weitere Fortschritte: So kann die anti-EGFR-Therapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) dank verfeinerter RAS-Analyse und verbesserter Patientenselektion noch effektiver gestaltet werden.

Patienten mit metastasiertem Melanom haben eine schlechte Prognose: Die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium IV liegt bei < 15%, erinnerte Howard Kaufman, New Haven/USA. Bei diesem immunogenen Tumor werden Immuntherapien wie zunächst Zytokine und heute Ipilimumab erfolgreich eingesetzt. Inzwischen hat sich mit Talimogene Laherparepvec (T-VEC) auch eine vom Herpes-simplex-Virus 1 (HSV1) abgeleitete onkolytische Immuntherapie als effektiv erwiesen. Hierfür wurde HSV1 mehrfach genetisch modifiziert, sodass es

- nicht mehr infektiös ist,
- eine erhöhte Selektivität für Tumorzellen besitzt und
- GM-CSF (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor) produziert.

T-VEC wird direkt in Melanomläsionen injiziert, wo sich HSV1 massiv repliziert und zur Tumorzelllyse führt. Gleichzeitig werden GM-CSF und tumorassoziierte Antigene freigesetzt, die in der Folge eine Immunantwort auch gegen entfernte Tumorzellen auslösen. "T-VEC besitzt einen dualen Wirkmechanismus und induziert lokale und systemische Effekte", erläuterte Kaufman.

Dualer Effekt - lokal und systemisch

Dass dieses innovative Prinzip wirksam ist, belegt die Phase-III-Studie OPTiM an 428 Patienten mit inoperablem Melanom der Stadien IIIB/C und IV, die im Verhältnis 2:1 randomisiert dem Kontrollarm mit GM-CSF oder dem experimentellen Arm mit T-VEC zugeteilt wurden. Primärer Endpunkt war die Rate anhaltender Remissionen. Sie betrug im Kontrollarm nur 2,1%, unter T-VEC dagegen 16,3%, sodass das Studienziel erreicht war (p<0,0001). Auch die Gesamtansprechrate war mit T-VEC signifikant höher als mit GM-CSF (26,4% vs. 5,7%; p<0,0001). Eine komplette Remission (CR) erreichten 10,8% der mit T-VEC, aber nur 0,7% der mit GM-CSF behandelten Patienten.

Mortalität um ein Fünftel reduziert

Auf der ASCO-Tagung präsentierte Kaufman die Analyse zum sekundären Endpunkt „Gesamtüberleben“ (1). Es lag im Kontrollarm bei median 18,9 Monaten, während mit T-VEC-behandelte Patienten 23,3 Monate überlebten, was einer Reduktion des Sterberisikos um ein Fünftel entspricht (HR 0,79; p=0,051). Der Unterschied in den Überlebensraten zwischen beiden Gruppen zugunsten von T-VEC nahm im Studienverlauf von 4,6% nach 12 Monaten auf 11,3% nach vier Jahren zu (Abb. 1). Von T-VEC profitierten insbesondere Patienten in früheren Stadien und nicht vorbehandelte Patienten: Patienten der Stadien IIIB/C und IVM1a überlebten unter T-VEC mit 41,1 Monaten signifikant länger als Kontrollen (21,6 Monate; HR 0,57; p<0,001). Auch Patienten mit T-VEC als First-line-Therapie hatten einen deutlichen Benefit mit einer Halbierung des Sterberisikos (33,1 vs. 17 Monate; HR 0,50; p<0,001).

Häufigste Nebenwirkungen von T-VEC waren Fatigue, Schüttelfrost und Fieber. Einzige schwere Nebenwirkung bei 2,1% der Patienten war Cellulitis, sodass Kaufman T-VEC als gut verträglich wertete. Inzwischen laufen erste Kombinationsstudien mit T-VEC plus Ipilimumab, die für eine hohe Aktivität dieses Regimes bei akzeptabler Verträglichkeit sprechen.

Neuer bispezifischer Antikörper


Auch Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (r/rALL) haben mit Überlebenszeiten von nur wenigen Monaten eine schlechte Prognose, erinnerte Max Topp, Würzburg. Für diese Gruppe könnte der BiTE®- (Bispecific T-cell Engager) Antikörper Blinatumumab künftig neue Hoffnung bedeuten. Der bispezifische Antikörper besteht aus zwei via Peptidbrücke verbundenen scFv-Fragmenten. Während eines der Fragmente eine Selektivität für ein Antigen auf der Tumorzelle besitzt, bindet das andere spezifisch an ein Oberflächenprotein auf der T-Zelle. Durch die Verlinkung beider Zellen wird eine gezielte T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die Tumorzelle induziert, die in der Tumorzelllyse resultiert.

Blinatumumab erkennt das CD19-Antigen, das von praktisch allen ALL-Zellen der B-Zelllinie exprimiert wird, informierte Topp. Positive Daten zu Blinatumomab lieferte eine Phase-II-Studie an 36 Patienten mit r/r B-Zell-ALL (2): Erreicht wurden eine Rate an CR und CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) von 69%, ein rezidivfreies Überleben von median 7,6 und ein Gesamtüberleben von median 9,8 Monaten.

Konfirmatorische Phase-II-Studie

Auf der ASCO-Tagung stellte Topp Ergebnisse einer konformatorischen Phase-II-Studie bei 189 Patienten mit r/rALL vor, die bis zu fünf Zyklen Blinatumumab erhielten (3). Nach den ersten zwei Zyklen hatten 43% der Patienten mit einer CR oder CRh angesprochen (primärer Endpunkt); bei Studienende lag die CR-Rate bei 33%, die CRh-Rate bei 10%. Bei 40% der Responder konnte eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Die Patienten lebten median 5,9 Monate rezidivfrei; das mediane Gesamtüberleben beträgt 6,1 Monate. Erwartungsgemäß profitierten insbesondere Responder: Laut einer Landmark-Analye nach zwei Zyklen überlebten sie median 9,9 Monate, Patienten ohne CR/CRh nur 2,7 Monate. Am häufigsten waren hämatologische Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) wie febrile Neutropenie (25%), Neutropenie (16%) und Anämie (14%) sowie Pneumonien (9%) und neurologische Komplikationen (13%).

Die Studie bestätigt die Aktivität von Blinatumumab als Monotherapie bei Patienten mit r/rALL, resümierte Topp: "Remissionen wurden in allen Subgruppen erreicht, unabhängig von Geschlecht, Alter, Vortherapie und Blastenzahl im Knochenmark". Auch das Nebenwirkungsprofil stimmt mit den bisherigen Erfahrungen überein. Tödliche Nebenwirkungen (n=28) wurden nur bei Patienten mit unkontrollierter Leukämie registriert. Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Blinatumumab im untersuchten Patientenkollektiv wurde bereits initiiert.

RAS-Wildtyp: primäre anti-EGFR-Therapie

Beim mCRC hat sich der RAS-Mutationsstatus als Prädiktor für die Effektivität einer Therapie mit anti-EGFR-Antikörpern wie Panitumumab (Vectibix®) etabliert. Leitlinien empfehlen daher vor Therapiebeginn die RAS-Testung im Tumorgewebe und bei Nachweis von RAS-Wildtyp (WT) den primären Einsatz eines solchen Antikörpers.

Dass diese Strategie sinnvoll ist, belegt eine aktuelle Analyse der PEAK-Studie (4). Sie verglich die First-line-Therapie mit FOLFOX plus Panitumumab bzw. plus Bevacizumab. Patienten mit RAS-WT-Tumoren, die initial das Panitumumab-Regime und danach Folgetherapien mit VEGF-Inhibitoren erhielten, überlebten median 41,3 Monate. Bei Bevacizumab-basierter Erstlinientherapie und Folgetherapien mit EGFR-Inhibitoren lag das Gesamtüberleben dagegen nur bei 29 Monaten. "Die Daten zeigen, dass die Primärtherapie mit Panitumumab plus FOLFOX für Patienten mit WT-RAS gegenüber der Bevacizumab-basierten Therapie von Benefit ist", so das Fazit von Dr. Fernando Rivera, Santander.

Für die Überlebensverlängerung durch Panitumumab spricht auch die Phase-III-Studie PRIME mit FOLFOX plus Panitumumab versus FOLFOX (5): Patienten mit RAS-WT und nicht auf die Leber beschränkter Metastasierung überlebten bei alleiniger First-line-Chemotherapie median 18,4 Monate, bei Panitumumab-Addition dagegen 23,8 Monate. Bei alleiniger Lebermetastasierung verlängerte der Antikörper das Überleben auf 40,7 Monate (FOLFOX: 33,4 Monate).
 

Abb. 1: OPTiM-Studie: Überlebenverlängerung durch die Therapie mit T-VEC im Vergleich zu GM-CSF.
 

Konsistenter Effekt von Denosumab

Der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (Xgeva®) wurde in drei identisch konzipierten Phase-III-Studien bei 5.723 ossär metastasierten Patienten mit soliden Tumoren oder multiplem Myelom mit Zoledronsäure verglichen. In einer integrierten Analyse dieser Studien war Denosumab dem damaligen Standard signifikant überlegen (6): Die Zeit bis zum ersten skelettbedingten Ereignis (SRE) wurde um 8,2 Monate verlängert (19,4 vs. 27,6 Monate), das Risiko für ein SRE um 17% reduziert (HR 0,83; p<0,0001), berichtete Prof. Dr. Alison Stopeck, Tucson/USA.

In einer von ihr vorgestellten Post-hoc-Analyse der Studien erwies sich Denosumab unabhängig von Ausgangscharakteristika wie Ort und Zahl der Skelettmetastasen, Vorliegen viszeraler Metastasen und ECOG-Performance-Status als effektiv (7). In allen Subgruppen verzögerte Denosumab das Auftreten des ersten und nachfolgender SRE im Vergleich zu Zoledronsäure signifikant. "Die Analyse belegt den konsistenten Effekt von Denosumab mit einer überlegenen Risikoreduktion für SRE im Vergleich zum Bisphosphonat",  resümierte Stopeck.

Dr. Katharina Arnheim


50th Annual Meeting of the American Society of Clincial Oncology, Chicago, 30.05.-03.06.2014


Literaturhinweise:

(1) Kaufman HL et al. ASCO 2014; Abstr. #9008a.
(2) Topp MS et al. Bone Marrow Transplant 2013; 48:S40-S41.
(3) Topp MS et al. ASCO 2014; Abstr. #7005^.
(4) Rivera F et al. ASCO 2014; Abstr. #3629.
(5) Douillard JY et al. ASCO 2014; Abstr. #3550.
(6) Lipton A et al. Eur J Cancer 2012; 48:3082-92.
(7) Lipton A et al. ASCO 2014; Abstr. #9501.

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