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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

4th European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting

Auf der 1. Jahrestagung der European Association of Dermato Oncology (EADO) wurden die rasanten Fortschritte in der Therapie des malignen Melanoms aufgearbeitet. Vor allem die immunologischen Ansätze erwiesen sich in den letzten Jahren als erfolgreich und bieten Vorreiterfunktion für andere Tumorentitäten. Aber auch die multiple zielgerichtete Inhibierung von Tyrosinkinasen im MAPK-Signalweg zeigt vielversprechende Ergebnisse.

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Neue Ära durch immuntherapeutische Ansätze

T-Zell-Checkpoint-Signalweg

Prof. Dr. Claus Garbe, Eberhard Karls Universität Tübingen, präsentierte Untersuchungen zum PD-1-Antikörper Nivolumab (BMS-936558), als Beispiel für die Errungenschaften der T-Zell-Checkpoint-Inhibierung. Mit dieser Therapieform habe eine neue Ära der Anti-Tumor-Therapie begonnen, deren grundlegendes biologisches Verständnis in der Melanom-Therapie entwickelt wurde. Die Immuntherapie mit CTLA-4 und PD-1-/PD-L1-Antikörpern befreien die schon entwickelten funktionalen T-Zell-Antitumor-Antworten mit hoher Effektivität.

Die Kombination des IgG1 CTLA-4-Rezeptor-Blocker Ipilimumab mit dem IgG4 PD-1-Rezeptorblocker Nivolumab bietet einen vielversprechenden Ansatz, der in einer Phase-Ib-Studie an 86 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht wurde (2). Mit einer Dosierung von 1 mg/kg Nivolumab plus 3 mg/kg Ipilimumab zeigten alle Patienten ein tiefes oder komplettes Ansprechen. Die Nebenwirkungsrate war höher unter der kombinierten Therapie, verglichen mit den Monotherapien, aber sie waren handhabbar und in der Regel reversibel. Eine klinische Aktivität wurde auch bei Patienten mit vorheriger Ipilimumab-Therapie beobachtet, die progredient waren und dann sequentiell mit Nivolumab behandelt wurden. Bei der kombinierten Therapie wurden die Ansprechraten unabhängig von der PD-L1-Überexpression zu Studienbeginn beobachtet. Eine Phase-III-Studie untersucht nun die Effektivität von Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab versus Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (NCT01844505). Zur Zeit laufen die Studien CheckMate 069 (NCT01927419), CheckMate 067 (NCT01844505) und CheckMate 064 (NCT01783938), die die Kombination Nivolumab/Ipilimumab versus Ipilimumab bei unbehandelten, nicht resezierbaren oder metastatischem Melanom, bei unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom bzw. die Sequenztherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom untersuchen.

Zielgerichtete Therapien


Bei BRAF-mutiertem Melanom wurden gute Erfolge mit zielgerichteten Therapien erreicht, die zur Zulassung von Vemurafenib und Dabrafenib beim malignen Melanom mit BRAFV600-Mutation geführt haben. Auf dem EADO 2014 wurde auf die Ergebnisse von Studien zur Hirnmetastasierung und der Kombination mit MEK-Inhibitoren gezeigt sowie zur Studienteilnahme bei Kindern mit Hautkrebs aufgerufen.

In der BREAK-MB-Studie erhielten 172 Melanom-Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen 150 mg Dabrafenib. Die Patienten wurden in zwei Kohorten mit bzw. ohne vorherige Behandlung der Hirnmetastasen unterteilt. Der primäre Endpunkt war das intrakraniale Ansprechen (3). Ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten 39,2% und 30,8% der Patienten beider Kohorten, eine Kontrolle der intrakraniellen Erkrankung (CR+PR+SD) 81,1% und 89,2% der Patienten. Das mediane PFS betrug 16,1 bzw. 16,6 Wochen, das mediane OS 33,1 bzw. 31,4 Wochen. Eine Erhebung der Lebensqualität zeigte, dass die funktionelle Lebensqualität in allen gemessenen Dimensionen stabil blieb oder sich ab Baseline verbesserte. Bei allen untersuchten Symptomen wurde eine Verbesserung erreicht.

Auch Vemurafenib wird in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie in Bezug auf symptomatische und asymptomatische Hirnmetastasen untersucht (4). Insgesamt wurden 146 Patienten eingeschlossen: 90 Patienten waren Therapie-naiv in Bezug auf Hirnmetastasen, 56 Patienten hatten in den zwei Jahren vor Beginn der Studie eine Behandlung der Hirnmetastasen erhalten. Insgesamt wies ein Drittel der eingeschlossenen Patienten mehr als vier Hirnmetastasen auf. Laut unabhängigem Review-Komitee sprachen die Hirnmetastasen von 17% bzw. 20% der Patienten an und 43% bzw. 39% der Patienten zeigten eine Stabilisierung der Erkrankung. Das mediane OS betrug 6,47 bzw. 6,41 Monate.

Mit der Kombination einer BRAF- und MEK-Inhibition kann die Resistenz gegenüber einem BRAF-Inhibitor überwunden oder hinausgezögert werden. In der Placebo-kontrollierten Studie COMBI-d erhalten 423 Patienten mit Melanom im Stadium IIIc/IV mit BRAFV600-Mutation Dabrafenib (150 mg bid) plus Trametinib (2 mg od) versus Dabrafenib plus Placebo. Primärer Studienendpunkt ist das PFS. Die Studie COMBI-v untersucht die Kombination Dabrafenib plus Trametinib versus Vemurafenib. Erste Ergebnisse zu beiden Studien werden im Laufe des Jahres erwartet.

Die Kombination von Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib wurde in der Phase IB-Studie BRIM7 untersucht (5). Von den 129 mit der zielgerichteten Kombination behandelten Patienten waren 66 unter Vemurafenib alleine progredient und 63 Patienten BRAF-Inhibitor-naiv. In den bereits mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Patienten wurde ein partielles Ansprechen bei 15,2% der Patienten beobachtet und eine Stabilisierung der Erkrankung bei 42,4%. Von den BRAF-Inhibitor-naiven Patienten hatten 9,5% ein komplettes, 77,8% ein partielles Ansprechen und 9,5% eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen nach RECIST mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 12,5 Monaten.

Vemurafenib wird in einer offenen multizentrischen Single-Arm-Phase-I-Studie auch bei pädiatrischen Patienten (12-17 Jahre) mit neu diagnostiziertem oder rezidivierten inoperablem oder operativ nicht heilbarem Stadium IIIC oder IV Melanom mit BRAFV600-Mutation auf Sicherheit und Effektivität geprüft. Die BRIM-P-Studie startete im Januar 2013 und hat bislang 27 Patienten rekrutiert. Da die Studie insgesamt schwer zu rekrutieren ist, würden noch Zentren gesucht, die sich beteiligen, bemerkte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel. Informationen zur Studie seien auf der Internetseite http://brim-pstudy.com aufgeführt.

Kombinieren von Immuntherapien für eine nachhaltige Wirksamkeit

Die T-Zell-Erschöpfung ist ein Problem des Immunsystems, dem durch Eingriffe in die Biologie der Tumorumgebung entgegengewirkt werden kann, zeigte Caroline Robert, Gustave Roussy-Paris-Sud. Dabei müssen diverse Anteile der erschöpften T-Zellen wahrscheinlich unterschiedlich behandelt werden, um die Erschöpfung rückgängig zu machen (6).

Die Inhibierung von PD-1 mit Nivolumab zeigte ein Ansprechen bei einem Drittel der 107 intensiv vorbehandelter Patienten mit unterschiedlichen, teils unkonventionellen Verläufen, wie z.B. Ansprechen trotz Auftretens neuer Läsionen oder Ansprechen nach vorhergehendem Tumorprogress (7). Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 24 Monate, das mediane Gesamtüberleben 16,8 Monate. Klinisch relevante Toxizitäten von Grad 3/4 traten insgesamt bei 5% der Patienten auf. Die Kombination von Nivolumab (Anti-PD-1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) in einer Dosierung von 1 mg/kg und 3 mg/kg führte zu einem - meist lang anhaltenden - Ansprechen bei 53% der Patienten (8).

Auch mit dem PD-1-Antikörper MK-3475 (Pembrolizumab) wurde ein Ansprechen bei 38% der 135 behandelten Patienten induziert, wobei auch Patienten mit vorhergehender Ipilimumab-Behandlung profitieren (9). Robert zeigte laut Daten einer aktualisierten Zwischenanalyse ein Ansprechen bei 49% Ipilimumab-naiver Patienten und bei 57% bei Ipilimumab-erfahrenen Patienten, wenn MK-3475 in einer Dosierung von 10 mg/kg q2w gegeben wurde. 74% der auswertbaren Patienten zeigten eine Reduzierung des Tumorvolumens, welches meistens bereits bei der ersten Kontrolle gesehen wird. Die Überlebensraten betrugen über alle Dosierungen nach 6 Monaten 89% und nach 12 Monaten 81%.

In einer Phase-Ia-Studie erhielten 277 Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten den Anti-PD-L1-Wirkstoff MPDL3280A (10). 45 Melanom-Patienten mit einem medianen Alter von 63 Jahren und gutem Allgemeinzustand waren eingeschlossen. Innerhalb aller Entitäten erwies sich die Therapie als gut verträglich in den gewählten Dosierungen. Wie Robert anhand aktualisierter Daten zeigte, betrug die Ansprechrate über die gesamte Studienpopulation 21% und bei den auswertbaren Melanom-Patienten 30% mit vielfach dauerhaften Remissionen. In translationalen Untersuchungen war die höhere Expression von Th1, IFNg und T-Zell-bezogenen Markern im Tumorgewebe mit einer MPDL3280A-Aktivität assoziiert. Die T-Zell-Aktivierung wurde durch MPDL3280A bei PD-L1-positiven Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhöht. Laut vorläufigen Analysen sprechen Melanom-Patienten mit vorausgegangener Immuntherapie und Raucher mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) besser auf die Therapie an. Frühe Ergebnisse von Biomarkeruntersuchungen zeigen, dass eine Korrelation zwischen einem Ansprechen und der PD-L1-Expression, nicht aber mit der PD-L2-Expression, besteht. In Relation zum Studienbeginn wurden erhöhte Immunzellinfiltrate, PD-L1-Induktion und Marker der Th1-Aktivierung im Tumor ansprechender Patienten gesehen.

Kombinationen scheinen sowohl bei den zielgerichteten Therapien (z.B. BRAF- plus MEK-Inhibitor) als auch der Immuntherapie (z.B. CTLA-4- plus PD-1-Inhibitor) eine länger anhaltende Wirksamkeit der Therapie hervorzurufen im Vergleich zu den Monotherapien. Prof. Dr. Michele Maio, University Hospital of Siena, folgerte, dass auch der Wechsel auf eine Immuntherapie vor Entwicklung einer Resistenz gegenüber der zielgerichteten Therapie eine gute Strategie in der täglichen Praxis sein könnte. In der italienischen NIBIT-M3-Studie wird deshalb der Wechsel von einer kombinierten Immuntherapie zu einer kombinierten zielgerichteten Therapie während der Krankheitskontrolle und anschließendem Wechsel zurück zur Immuntherapie bei Tumorprogress versus der umgekehrten Sequenz "zielgerichtete Therapiekombination - Immuntherapiekombination - zielgerichtete Therapiekombination" untersucht.

Dr. Ine Schmale

10. EADO-Kongress "Advances in diagnosis and treatment of skin tumors", Vilnius/Litauen, 7.-10.06.2014


Literaturhinweise:
(1) Andtbacka RHI et al. ASCO 2013, Abstr. #LBA9008.
(2) Wolchok et al. ASCO 2013, Abstr. #9012^.
(3) Long GV et al. Lancet Oncol 2012; 13:1087-1095.
(4) Kefford R et al. SMR 2013.
(5) Ribas A et al. EADO 2014.
(6) Wherry EJ. Nat Immunol 2011; 12:492-499.
(7) Sznol M et al. ASCO 2013; Abstr. #CRA9006^.
(8) Wolchok JD et al. N Engl J Med 2013; 369:122-133.
(9) Hamid O et al. N Engl J Med 2013; 369:134-144.
(10) Herbst RS et al. ASCO 2013; Abstr. #3000.

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