Dienstag, 24. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
06. Februar 2012

Thrombopoetin-Rezeptoragonist Eltrombopag

4,5-Jahresdaten belegen Sicherheit und Wirksamkeit bei chronischer Immunthrombozytopenie

Im vergangenen Dezember bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego präsentierte Updates der Langzeit-Studie EXTEND (Eltrombopag Extended Dosing Study) bestätigen die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Thrombopoetin-Rezeptoragonisten Eltrombopag (Revolade®) in der Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP): Eltrombopag wird im Rahmen dieser Studie inzwischen seit viereinhalb Jahren eingesetzt und bewirkt einen dauerhaften Anstieg der Thrombozytenzahl bei gleichzeitiger Reduktion von Blutungen und Begleitmedikationen. Diese Wirkung ist unabhängig von einer Reihe von Faktoren wie Alter oder Anzahl der vorangegangenen ITP-Therapien.
Anzeige:
 
 
Die ITP ist ein heterogenes Krankheitsbild mit komplexer Pathophysiologie. Beteiligt sind sowohl ein verstärkter Abbau als auch eine verminderte Produktion von Thrombozyten [1, 2]. Die Zerstörung von Antikörper-bedeckten Thrombozyten gilt als ein Hauptmerkmal der ITP. Konventionelle klinische Behandlungsoptionen für diese Erkrankung zielen daher in erster Linie darauf ab, diese Zerstörung zu verhindern – durch Immunsuppression, Gabe von intravenösen Immunglobulinen oder Splenektomie. Gemessen an den niedrigen Thrombozytenzahlen sind aber auch die Spiegel von Thrombopoetin (TPO) bei Patienten mit ITP bei weitem zu niedrig [3], d.h. eine verminderte Produktion der Plättchen dürfte ebenfalls zur Pathologie der Erkrankung beitragen. Die Stimulation der Thrombozyten-Produktion durch TPO-Mimetika bietet sich deshalb als eine therapeutische Option an, beispielsweise durch Substanzen, die den TPO-Rezeptor stimulieren wie der oral verfügbare, nicht-peptiderge, niedermolekulare TPO-Rezeptor-Agonist Eltrombopag, der seine Wirkung durch Bindung an die Transmembran-Domäne des TPO-Rezeptors und die Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs entfaltet. Sie führt dosisabhängig zur Erhöhung der Produktion normal funktionierender Thrombozyten, die aber durch die Substanz nicht aktiviert werden [4].

Die Ergebnisse mehrerer großer klinischer Studien bestätigen, dass das im März 2010 zugelassene Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP die Thrombozytenzahlen anheben und die Blutungsneigung reduzieren kann. So waren in die noch laufende EXTEND-Studie 301 Patienten mit ITP eingeschlossen worden, von denen fast zwei Drittel nicht splenektomiert waren. Die Studie hatte vor inzwischen ungefähr viereinhalb Jahren begonnen, und der aktuellen Zwischenanalyse zufolge, die Dr. Mansoor Saleh, Atlanta, in San Diego vorstellte [5], sind die teilnehmenden Patienten im Median zwei Jahre und vier Monate lang (121 Wochen) mit Eltrombopag behandelt worden; 84 Patienten erhalten den TPO-Rezeptoragonisten seit inzwischen mindestens drei Jahren.

Fast neun von zehn Patienten sprechen an

Das aktuelle Update der Studie liefert erneut positive Daten zur anhaltenden Effektivität und Sicherheit von Eltrombopag: Die medianen Thrombozytenzahlen stiegen bereits in Woche 2 der Studie auf ≥ 50.000/µl und blieben im gesamten weiteren Studienverlauf über diesem Wert (Abb. 1). 88% der Patienten sprachen auf die Substanz an und erreichten im Therapieverlauf mindestens einmalig eine Thrombozytenzahl von 50.000/µl und mehr. Die Responserate war bei splenektomierten und nicht-splenektomierten Patienten (85% vs. 89%) vergleichbar. Parallel zum Anstieg der Thrombozytenzahl ging die Blutungsrate deutlich zurück: An klinisch signifikanten Blutungen (WHO-Schweregrad 2-4) hatten zu Beginn der Studie 16% der Patienten gelitten, in den Wochen 52, 104 und 156 waren die Werte auf auf 3%, 5% und 0% gefallen. Außerdem waren 45% der Teilnehmer imstande, vorher erforderliche ITP-Begleitmedikamente abzusetzen oder zumindest deren Dosis zu reduzieren [6]. Saleh wies darauf hin, dass Eltrombopag in der EXTEND-Studie langfristig, d.h. über bisher bis zu 4,5 Jahre gut vertragen wurde und dass im Studienverlauf keine neuen Signale hinsichtlich dessen Sicherheitsprofils beobachtet wurden.

0
Abb. 1: Mediane Thrombozytenzahlen unter Eltrombopag in der EXTEND-Studie. Nach [5]. BL=Baseline

Bei 11% aller mit Eltrombopag behandelten Patienten kam es zu Erhöhungen der Leberwerte, die jedoch meist reversibel und und bei keinem Patienten von klinischen Symptomen begleitet waren, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen.

Kein Hinweis auf klinisch relevante Knochenmarkveränderungen

Die langfristige Sicherheit von Eltrombopag in Bezug auf das Knochenmark wurde durch eine weitere, von Dr. Russell Brynes aus Los Angeles vorgestellte Analyse der EXTEND-Studie untermauert [7]: Von 102 Patienten konnten insgesamt 156 Knochenmarkbiopsien untersucht werden, und in 152 dieser Proben lagen die Konzentrationen von Retikulin im Normbereich – nach median 25 Monaten Behandlung mit Eltrombopag. Keiner der wenigen Patienten mit erhöhten Werten von Retikulin oder Kollagen zeigte irgendwelche klinischen Anzeichen für eine Knochenmarkdysfunktion, so Brynes. Auch ergeben die bisher verfügbaren Daten keinen Anhalt auf eine Erhöhung der Retikulin-Ablagerung mit zunehmender Behandlungsdauer. Die langfristige Therapie mit Eltrombopag scheint also bei der großen Mehrzahl der Patienten nicht mit der Entwicklung einer Fibrose durch Retikulin- oder Kollagenfasern einherzugehen, wenngleich ein möglicher Zusammenhang zwischen TPO-Rezeptoragonisten und einer Knochenmarkfibrose weiterhin untersucht werden muss.

Anzahl der Vortherapien spielt keine Rolle

Eine weitere Auswertung der EXTEND-Studie untersuchte den Einfluss der Anzahl von Vortherapien, die die Patienten zur Behandlung ihrer ITP erhalten hatten [8]: Wie Prof. James Bussel, New York, berichtete, erreichten rund 80% der Patienten, die Eltromobopag mindestens ein Jahr lang erhalten hatten, in mehr als der Hälfte der im Verlauf der Studie zunächst wöchentlich, und, bei Erreichen einer stabilen Dosis monatlich durchgeführten Blutuntersuchungen Thrombozytenzahlen von mindestens 50.000/µl; mehr als die Hälfte der Patienten erzielte dieses Resultat sogar in mehr als drei Viertel aller Tests. Diese Qualität des Ansprechens war unabhängig von der Zahl der Vortherapien: Sogar Patienten, die vier oder mehr solche Therapien bekommen hatten, machten hier keine Ausnahme (Abb. 2). Eltrombopag, so Bussel, scheint also auch für Patienten, die auf herkömmliche Behandlungsmöglichkeiten nur ungenügend angesprochen haben, eine wirksame Therapieop-tion darzustellen. Im Übrigen hatte auch der Splenektomie-Status der Patienten keinen Einfluss auf ihr Ansprechen.

1
Abb. 2: Ansprechraten (≥ 50.000 Thrombozyten/µl in 50% (a) bzw. 75% (b) aller Tests) im Verlauf der EXTEND-Studie und in Abhängigkeit von der Zahl der Vortherapien. Nach [8].

Eltrombopag: Wirksamkeit nicht altersabhängig

Eine Meta-Analyse schließlich fasste fünf klinische Studien zusammen, in denen insgesamt 446 erwachsene Patienten mit ITP Eltrombopag erhalten hatten [9]. Schlussfolgerung dieser Analyse war, dass es zwischen jüngeren und älteren Patienten keinen signifikanten Unterschied im Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil des TPO-Rezeptoragonisten gab. Ältere Patienten schienen etwas besser anzusprechen, dafür aber eine etwas höhere Rate an unerwünschten nicht-hämorrhagischen Ereignissen (einschließlich Thrombosen) aufzuweisen. Eine solche leicht erhöhte Rate an unerwünschten Ereignissen war jedoch gerade bei dieser älteren Subgruppe von Patienten nicht unerwartet.

Fazit

Die ITP ist eine vergleichsweise seltene Krankheit. Aus klinischen Studien mit Eltrombopag liegen bisher Ergebnisse zu bis zu viereinhalb Behandlungsjahren vor. Dieses Studienprogramm ist damit eines der größten Entwicklungsprogramme, die jemals zur Indikation ITP durchgeführt wurden. Insbesondere die Auswertungen der EXTEND-Studie zeigen, dass dieser orale TPO-Rezeptoragonist auch langfristig eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit aufweist.

Josef Gulden

Literatur:
1. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008;99:4-13.
2. Cines DB, et al. Blood 2009;113:6511-21.
3. Nichol JL. Stem Cells 1998;16 (suppl. 1):165-75.
4. Garnock-Jones KP. Drugs 2011;71 (10): 1333-53.
5. Saleh MN, et al. Blood 2011;118 (21): Abstr. #3296 und Poster.
6. Saleh M, et al. Blood 2010;116 (21):Abstr. # 67 und oral presentation.
7. Brynes RK, et al. Blood 2011;118 (21): Abstr. #528 und oral presentation.
8. Bussel JB, et al. Blood 2011;118 (21): Abstr. #3297 und Poster.
9. Olney HJ, et al. Blood 2011; 118(21): Abstr. #3294 und Poster.

53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, 9.-13. Dezember 2011, San Diego

Mit freundlicher Unterstützung von GlaxoSmithKline
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs