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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juni 2012

20 Jahre Taxane – eine Erfolgsgeschichte

Im Jahre 1971 gelang es, Paclitaxel aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) zu isolieren. Seitdem ist seine wachstumshemmende Wirkung auf Krebszellen bekannt. Seit 1993 steht das Taxan als Arzneimittel für die Therapie maligner Tumoren zur Verfügung. Damit begann eine seit 20 Jahren andauernde Erfolgsgeschichte.

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Inzwischen kann Paclitaxel partialsynthetisch aus den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) gewonnen werden oder aus Eibenzellkulturen, und für die Behandlung einer Brustkrebspatientin müssen nicht mehr zahlreiche Bäume gefällt werden. Später folgten die synthetische Variante Docetaxel und die Zulassung von nab-Paclitaxel (Abraxane®) zur Zweitlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Bei nab-Paclitaxel handelt es sich um ein an Albumin gebundenes Paclitaxel, das aufgrund der Albuminbindung keine Lösungsvermittler mehr benötigt, deshalb keine Überempfindlichkeitsreaktionen wie konventionelles Paclitaxel oder Docetaxel verursacht und noch weitere Vorteile zu bieten hat.

Einen wichtigen Beitrag zur Erfolgsgeschichte der Taxane leistet kontinuierlich die deutsche Studienlandschaft, sagte Frau Prof. Nadia Harbeck, München. „Durch die „Geparden“-Studien überschauen wir inzwischen 9.500 Patientinnen mit neoadjuvanter Therapie“, so Harbeck. Die GeparQuinto-Studie zeigte, dass Taxane hervorragende Kombinationspartner für zielgerichtete Therapien sind. Die GeparSepto-Studie vergleicht konventionelles Paclitaxel mit dem nab-Paclitaxel in der Neoadjuvanz.

Ein Beispiel für imposante Rekrutierungskurven sind die SUCCESS-Studien, von denen erneut im vergangenen Jahr zwei Studien (SUCCESS-B und SUCCESS-C) abgeschlossen werden konnten. Die Überlegenheit der sequenziellen Therapie (EC – Docetaxel vs. FEC) konnte eine Studie der WSG/AGO-Studiengruppe für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs und 1-3 positiven Lymphknoten zeigen. Dass der Benefit der sequenziellen Therapie mit molekularen Subgruppen assoziiert ist, soll jetzt in der pro-spektiven WSG-PlanB-Studie validiert werden.

Was Taxane bisher leisteten

Prof. Christoph Thomssen, Halle/Saale, berichtete, dass eine 5-Jahres-Überlebensrate von 92% mittlerweile in Zentren Standard ist. Damit ist das 5-Jahres-Überleben um etwa 10% besser als noch vor 10 Jahren. Gründe dafür sind die bessere Früherkennung und die verbesserten Strategien in der adjuvanten Therapie. Nach einem Oxford Overview kommt es durch die beste adjuvante Chemotherapie in einer Vergleichssituation ohne Therapie zu einer 50-70%igen relativen Senkung der 15-Jahres-Mortalität. Mehr als ein Drittel der Todesfälle können durch die adjuvante Chemotherapie verhindert werden.

Eine entscheidende Rolle spielen Dosis und Häufigkeit der Applikation, berichtete Prof. Christian Jackisch, Offenbach. Mit dosisdichten Konzepten kann bei Mammakarzinom-Patientinnen mit bestimmten Risikoprofilen eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden. Dosisintensivierte Therapieprotokolle, z.B. Paclitaxel wöchentlich 90 mg/m2, waren nur mit einer Prämedikation gegen Hypersensitivitätsreaktionen möglich. „Damit müssen wir uns in Zukunft nicht mehr auseinandersetzen, da mit nab-Paclitaxel eine neue Substanz verfügbar ist, mit der sich die Prämedikation erübrigt“, sagte Jackisch.

Wirkmechanismus von nab-Paclitaxel erklärt höhere Effektivität

Wie Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, erläuterte, liegt hier Paclitaxel an Albumin gebunden in Nanopartikeln vor. Dadurch ist nab-Paclitaxel wasserlöslich und kann ohne Lösungsvermittler appliziert werden. Es sind auch keine speziellen (d.h. PVC-freien) Leitungen mehr notwendig, was laut Schneeweiss den klinischen Alltag erleichtert. Albumin ist ein natürlicher Träger für hydrophobe Moleküle. Es bindet an den gp60-Rezeptor auf Endothelzellen und aktiviert die Transzytose, über die der Albumin-Paclitaxel-Komplex in das Tumorinterstitium transportiert wird. Die Partikel binden dort an das Bindungsprotein SPARC, das von vielen Tumoren überexprimiert und abgegeben wird. Dadurch kommt es zu einer bevorzugten Anreicherung von nab-Paclitaxel an der Oberfläche von Tumorzellen und dies erklärt die höhere Effektivität von nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel bei vergleichbarer Dosis (Abb. 1).

Abb. 1: Wirkmechanismus von nab-Paclitaxel.

 

Die klare Überlegenheit von nab-Paclitaxel im direkten Vergleich mit herkömmlichem Paclitaxel zeigte sich in der Phase-III-Studie von Gradishar et al. mit 460 Patientinnen, über die Prof. Stefan Glück, Miami (USA), berichtete (1). Eingeschlossen waren in diese Studie Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die nicht mit Taxanen vorbehandelt waren und die Paclitaxel in der Standarddosierung von 175 mg/m2 mit Prämedikation oder nab-Paclitaxel 260 mg/m2 (ohne Prämedikation) als erste, zweite oder dritte Therapielinie erhalten hatten. nab-Paclitaxel führte zu einer höheren Ansprechrate (ORR 33 vs. 19%, p=0,001), einem längeren medianen Gesamtüberleben (65,0 vs. 55,7 Wochen) und einer verlängerten Zeit bis zur Tumor-Progression (TTP 23 vs. 16,9 Wochen, p=0,006) als herkömmliches Paclitaxel. Insbesondere das Überleben der Patientinnen, die nach einer Vortherapie behandelt wurden, wurde signifikant von 46 auf 56 Wochen verlängert, betonte Glück.

Gute Verträglichkeit von nab-Paclitaxel

Trotz der höheren Dosierung von nab-Paclitaxel bestanden im Toxizitätsprofil keine wesentlichen Unterschiede. Es waren etwas mehr Neuropathien aufgetreten, doch war der Neuropathie-Verlauf mit nab-Paclitaxel kürzer als mit konventionellem Paclitaxel (im Median 22 versus 79 Tage). Als möglichen Grund nannte Glück, dass Paclitaxel einen dreiphasigen Exkretionsverlauf hat und im Körper Monate verbleiben kann, während die Exkretion von nab-Paclitaxel linear verläuft. Eine Prämedikation wegen allergischer Reaktion war mit nab-Paclitaxel nicht notwendig, es waren deutlich weniger allergische Reaktionen aufgetreten als unter Paclitaxel trotz Prämedikation (alle Grade 4 vs. 12%, schwere allergische Reaktionen: 0 vs. 2%). Neutropenien waren dosisabhängig, reversibel und seltener unter nab-Paclitaxel als unter konventionellem Paclitaxel (9% vs. 22%). Neuropathien führten lediglich bei 3% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen zu Therapieunterbrechungen.

Wöchentliche Gabe besser als dreiwöchentliche

Eine Phase-II-Studie von Gradishar et al. (2009) weist darauf hin, dass sich die Wirkung von nab-Paclitaxel in der wöchentlichen Gabe (3 Wochen Therapie, eine Woche Pause, qw 3/4) noch weiter verbessern lässt (2). Randomisiert wurden 300 Patientinnen in einen Standardarm mit Docetaxel 100 mg/m2 und einen Vergleichsarm mit 300 mg/m2 nab-Paclitaxel alle 3 Wochen sowie 2 Arme mit 100 oder 150 mg/m2 nab-Paclitaxel in der wöchentlichen Dosierung (qw 3/4). Mit einem PFS von 14,8 Monaten und einem Gesamtüberleben von 33,8 Monaten stellte sich nab-Paclitaxel in der wöchentlichen Dosierung von 150 mg/m2 als der überlegene Therapiearm dar.

Abb. 2: Gesamtüberlebenskurven unter Docetaxel und verschiedenen nab-Paclitaxel-Regimen.

Bei etwa der Hälfte der Patientinnen musste die Dosis von 150 mg/m2 wegen Neutropenie und Neuropathie im Median nach dem 4. Zyklus, d.h. nach 4 Monaten Therapie, reduziert werden. Dosisreduktionen von Docetaxel mussten schon viel früher, bereits nach 3 Zyklen (ca. 2 Monaten) vorgenommen werden, obwohl insgesamt seltener reduziert werden musste. Dosisreduktionen von nab-Paclitaxel bedeuten aber kein schlechteres Ergebnis, so Glück. Die Überlebenskurven der Patientinnen, bei denen die 150-mg-Dosis reduziert werden musste, und bei denen sie nicht reduziert werden musste, waren vergleichbar. Die Erklärung dafür könnte sein, dass das beste Ansprechen auf nab-Paclitaxel schon im Median nach 2 Zyklen auftritt und bis dahin die Dosis meist nicht reduziert werden musste. Auch konnten den Patientinnen, bei denen die Dosis reduziert wurde, mehr Zyklen verabreicht werden. Sie konnten im Median 10 Zyklen erhalten im Vergleich zu 8 Zyklen bei den Patientinnen ohne Dosisreduktion. Die kumulative Gesamtdosis war somit in beiden Gruppen vergleichbar und könnte die vergleichbar gute Wirksamkeit trotz Dosisreduktion erklären.

nab-Paclitaxel bietet sich außerdem als ein sehr guter Kombinationspartner für zielgerichtete Substanzen und andere Chemotherapeutika an. Hierzu gibt es bereits erste vielversprechende Studien mit Trastuzumab, Bevacizumab und Gemcitabin. Glück et al. untersuchten in einer Phase-II-Studie bei rasch progredienten, triple-negativen Patientinnen die Kombination von Bevacizumab und Gemcitabin mit nab-Paclitaxel und erreichten damit bei diesen prognostisch ungünstigen Patientinnen ungewöhnlich hohe Responseraten von 75% und ein TTP von 10,4 Monaten (3).

Es bleibt spannend – und die Erfolgsgeschichte, die 1993 begann, geht zügig weiter.

as

Wissenschaftliches Forum: 20 Jahre Taxane – Eine Erfolgsgeschichte, München-Dornach, 27.-28. April 2012

 

Literaturhinweise:
(1) Gradishar WJ et al., JCO 2005, 23: 7794-7803.
(2) Gradishar W, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(22):3611-3619.
(3) Glück S, et al. Breast Cancer Research and Treatment. 2010; 123:427-435.

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