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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. September 2014

19th European Hematology Association Congress - CML: Therapiefreie Remission als realistische Zukunftsvision

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist mit einer weltweiten Inzidenz von einem bis zwei neuen Fällen pro 100.000 Einwohner keine häufige Erkrankung. Weil aber die Patienten bei Krankheitsbeginn median erst 45-55 Jahre alt sind und der Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ihnen eine praktisch normale Lebenserwartung ermöglicht hat, nimmt die Prävalenz permanent zu. Schon aus Kostengründen haben sich die Hämatologen deshalb das Ziel der therapiefreien Remission (TFR) gesetzt, d.h. CML-Patienten mit tiefer molekularer Remission sollen eines Tages die Therapie absetzen und weiterhin krankheitsfrei bleiben können.

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Diese Hoffnung basiert bisher auf der französischen Phase-II-Studie STIM 1, in der 40% der Patienten noch median 55 Monate nach Absetzen von Imatinib leukämiefrei am Leben sind (1, 2) sowie auf der australischen TWISTER-Studie (3). Mittlerweile ist klar, dass eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5, d.h. BCR-ABL ≤ 0,0032% nach dem Internationalen Standard, IS) zumindest vor einer Progression der CML zu weiter fortgeschrittenen Stadien schützt (4). Eine solche tiefe molekulare Remission kann am besten mit Zweitgenerations-TKI erreicht werden, wie mehrere Präsentationen bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Mailand erneut zeigten: So stellte Prof. Timothy Hughes, Adelaide, die 5-Jahres-Daten der ENESTnd-Studie vor, in der Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase randomisiert entweder Imatinib oder den Zweitgenerations-TKI Nilotinib erhalten hatten (5). Nach fünf Jahren Therapie mit Nilotinib hatte mehr als die Hälfte der Patienten eine MR4,5 erzielt, im Kontrollarm unter Imatinib lediglich 31%. Eine MR4,5 erzielten bevorzugt jene Patienten, die bereits nach drei Monaten Therapie eine BCR-ABL-Konzentration von ≤ 1% aufgewiesen hatten, und dies wurde mit zweimal 300 mg/d Nilotinib von deutlich mehr Patienten erreicht als mit Imatinib (56% vs. 16%). Drei neue Fälle von Progressionen zur akzelerierten Phase bzw. Blastenkrise traten im fünften Jahr auf, einer im Nilotinib 300 mg-Arm und einer im Imatinib-Arm, aber in allen Fällen hatten die Patienten vorher die Therapie beendet.

ENESTcmr: Switch von Imatinib zu Nilotinib verbessert Chance auf tiefe Remission

Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die unter einer Langzeittherapie mit Imatinib weiterhin nachweisbares BCR-ABL zeigen, profitieren von einem Wechsel zum Zweitgenerations-Inhibitor Nilotinib mit tieferen und schneller eintretenden molekularen Remissionen - das war bereits nach zwei Jahren das Hauptergebnis der ENESTcmr-Studie gewesen. Die 3-Jahres-Daten dieser Studie, die Dr. Susan Branford, Adelaide, in Mailand zeigte, belegen, dass dieser Trend sich fortsetzt und dass auch hier die Wahrscheinlichkeit einer sehr tiefen molekularen Remission von der Schnelligkeit des BCR-ABL-Abfalls nach Beginn der Nilotinib-Behandlung abhängt (6).

Die 207 Patienten, die seit mindestens zwei Jahren Imatinib erhalten hatten, waren randomisiert worden, entweder diese Therapie fortzuführen oder zweimal täglich 400 mg Nilotinib einzunehmen. Nach drei Jahren hatten 47% der Patienten im Nilotinib-, aber nur 33% derer im Imatinib-Arm eine MR4,5, d.h. eine Abnahme der BCR-ABL-Titer um 4,5 Log-Stufen erzielt (p=0,045). Das war eine Intention-to-treat-Analyse, d.h. als zum Imatinib-Arm gehörig waren auch Patienten ausgewertet worden, die nach zwei Jahren von Imatinib auf Nilotinib hatten wechseln können, entweder weil diese Therapie bei ihnen versagt hatte oder weil sie nach zwei Jahren immer noch nachweisbares BCR-ABL gehabt hatten.

Zwei Faktoren begünstigten das Erreichen einer MR4,5 nach drei Jahren signifikant: BCR-ABL-Konzentrationen von ≤ 0,005% nach drei Monaten und eine Halbierungszeit der BCR-ABL-Titer von höchstens 90 Tagen.

Patienten mit CML, die unter Imatinib weiterhin eine minimale Resterkrankung haben, profitieren also wesentlich von einem "Switch" zu Nilotinib. Je schneller und je tiefer BCR-ABL danach absinkt, desto größer scheint die Chance auf einen Abfall unter die Nachweisgrenze zu sein, der ein Einschlusskriterium für Studien zur therapiefreien Remission ist.

BCR-ABL-Rückgang in ersten Monaten prädiktiv für tiefe Remissionen


Neue Resultate aus der ENEST1st-Studie, die in Mailand vorgestellt wurden, belegen ebenfalls, dass offenbar schon das sehr frühe Ansprechen auf den Zweitgenerations-TKI Nilotinib in den allerersten Monaten der Therapie die Chance auf das Erreichen einer tiefen molekularen Remission beeinflusst (7). In dieser Studie, so Dr. Juan Luis Steegmann, Madrid, wurde die Kinetik der BCR-ABL-Abnahme innerhalb der ersten drei Monate bei 61 Patienten mit neu diagnostizierter CML, die Nilotinib als Erstlinientherapie erhielten, im Detail untersucht.

Neben dem bekannten Einfluss eines guten Ansprechens nach drei (BCR-ABLIS ≤10% bei 97% der Patienten) und nach sechs Monaten (BCR-ABLIS ≤1% bei 87%) auf die molekularen Remissionen nach 18 Monaten (MR4 bei 42%, MR4,5 bei 30% der Patienten) wirkte sich auch der Rückgang der BCR-ABL-Transkripte nach einem, eineinhalb und zwei Monaten aus. In einer multivariaten Analyse war allerdings nur der Wert nach zwei Monaten, nicht mehr der nach drei Monaten ein unabhängiger Prädiktor einer guten molekularen Remission sowie einer MR4 und einer MR4,5 nach 18 Monaten. Die einzige klinische Variable bei Therapiebeginn, die mit dem tiefen Ansprechen nach 18 Monaten assoziiert war, war die Milzgröße, die in allen gängigen Prognose-Scores für die CML enthalten ist. Diese Resultate zum Einfluss der Kinetik des BCR-ABL-Rückgangs im ersten Quartal der Behandlung, so Steegmann, sollten nun prospektiv noch genauer überprüft werden.

Studien zur therapiefreien Remission

Die derzeitige Empfehlung bei der Therapie der CML ist noch, TKI zeitlich unbegrenzt einzunehmen. Endgültiges Ziel der CML-Therapie ist jedoch die therapiefreie Remission, d.h. die Möglichkeit, die Therapie zu beenden, ohne dass die Krankheit wiederkehrt. Da es dazu bisher nur Daten aus Phase-II-Studien wie STIM-1 gibt (1, 2), wird eine solche Beendigung bis auf Weiteres jedoch ausschließlich im Kontext kontrollierter klinischer Studien empfohlen. Voraussetzung für den Einschluss in eine solche Studie ist in jedem Fall das Erreichen und Halten einer MR4,5 für mehrere Jahre. Dr. Francois Xavier Mahon, Bordeaux, hatte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago Anfang Juni einen Überblick über den Stand von vier solchen zurzeit aktiven Studien aus dem ENEST-Studienprogramm mit dem Zweitgenerations-TKI Nilotinib gegeben: ENESTfreedom, ENESTop, ENESTgoal und ENESTpath (s. Tab. 1, (8)):

-Bereits komplett rekrutiert wurden die 175 Patienten für die ENESTfreedom-Studie, die nach mindestens zwei Jahren einer MR4,5 unter Nilotinib ein weiteres Jahr dieses Medikament erhalten. Wenn sie bis dahin mindestens eine MR4 gehalten haben, beenden sie die Nilotinib-Therapie.

-In die nicht randomisierte Phase-II-Studie ENESTop wurden 117 Patienten eingeschlossen, die in einer Zweitlinientherapie mit Nilotinib (nach Imatinib) eine MR4,5 erzielt hatten. Behalten sie diese über eine einjährige Konsolidierungsphase bei, so können sie die Therapie beenden.

-In der ENESTgoal- und der ENESTpath-Studie dürfen die Patienten unter mindestens einem bzw. zwei Jahren Imatinib mindestens eine MMR, aber keine MR4,5 bzw. mindestens eine komplette zytogenetische Remission, aber keine MR4 erzielt haben. Nach Wechsel zu Nilotinib müssen sie eine MR4,5 bzw. eine MR4 erreichen und diese über ein oder zwei Jahre beibehalten, um dann in die behandlungsfreie Phase einzutreten.

 

Tab. 1: Laufende ENEST-Studien zur therapiefreien Remission bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (Nach (8)).
 

Alle Patienten, die in die therapiefreie Phase eintreten, werden über weitere zwei bis vier Jahre zunächst eng-, später weitmaschiger auf ihre BCR-ABL-Konzentrationen untersucht. Patienten, die die jeweils unter Nilotinib erzielte Remission nicht halten können, nehmen wieder Nilotinib ein. Die Hoffnung ist, dass ein erheblicher Anteil dieser Patienten nie wieder ein Medikament gegen die CML einnehmen muss.

Josef Gulden

19th Congress of the European Hematology Association (EHA), Mailand, 12.-15.06.2014

Literaturhinweise:
(1) Mahon FX et al. Lancet Oncol. 2010; 11:1029-35.
(2) Mahon FX et al. Blood 2013; 122 (abstract #255).
(3) Ross DM et al. Blood 2013; 122:515-22.
(4) Hehlmann R et al. J Clin Oncol. 2014; 32:415-23.
(5) Hughes T et al. Haematologica 2014; 99 (s1):236-7 (EHA 2014, Abstract #S677).
(6) Branford S et al. Haematologica 2014; 99 (s1):532 (EHA 2014, Abstract #S1361).
(7) Steegmann JL et al. Haematologica 2014; 99 (s1):75 (EHA 2014, Abstract #P281).
(8) Mahon FX et al. J Clin Oncol. 2014; 32(15S):475s (ASCO 2014, Abstract #TPS7124).

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