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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2017

10 Jahre Lenalidomid in der Myelom-Therapie

Lenalidomid ist seit 2017 zugelassen als Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem multiplen Myelom (MM) nach einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT). Des Weiteren wird Lenalidomid beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom angewendet sowie in der Erstlinie in Kombination mit Dexamethason bei nicht-transplantierbaren Patienten. Die Experten Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, und Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, berichteten unter Moderation von Herrn Prof Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, bei einem Pressegespräch über die Anfänge der Myelom-Therapie, neu hinzugekommene Substanzen und zukünftige Entwicklungen.
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Seit der Erstzulassung von Lenalidomid in Europa im Jahre 2007 für Patienten in der rezidivierten/refraktären Situation hat sich die Therapie des MM stetig weiterentwickelt. Rückblickend standen in der Behandlung des MM nur klassische Chemotherapeutika in Kombination mit Steroiden zur Verfügung wie beispielsweise das Vincristin-Adriamycin-Dexamethason(VAD)-Regime und als letzte Chance die Hochdosistherapie. Die Gesamtüberlebenszeit der Patienten lag zu diesem Zeitpunkt noch bei 2-3 Jahren nach Diagnose. Die heutige Lebenserwartung beträgt ca. 5-7 Jahre nach Diagnose, wobei aktuelle Studien sogar 10 Jahre postulieren (1). Im weiteren Verlauf rückte die Stammzelltransplantation (SCT) immer mehr in den Fokus. Die autoSCT wird vorwiegend bei Patienten bis 70 Jahren durchgeführt, aber auch die individuelle Fitness und Situation des Patienten spielen eine große Rolle bei der Entscheidung für eine autoSCT. „Damals dachte man, dass man die Patienten mittels einer SCT heilen könnte, aber bei vielen Patienten entwickelte sich ein Rezidiv“, so Einsele. Für Patienten in der rezidivierten/refraktären Situation mit mindestens einer Vortherapie wurde vor 10 Jahren dann Lenalidomid zugelassen: “Dies war damals ein echter Meilenstein”, erklärte Goldschmidt. Durch die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason verlängert sich das progressionsfreie Überleben (PFS) fast um das 3-Fache. Ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) wurde durch die Kombinationstherapie beim rezidivierten/refraktären Myelom im Vergleich zu Dexamethason mit Placebo erreicht (2). Die überlegene Wirksamkeit von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde auch in den Studien MM-009 (Nordamerika, n=353) (3) und MM-010 (Europa, n=351) (2) im Vergleich zur Monotherapie mit Dexamethason alleine bestätigt.

Bei unbehandelten, nicht-transplantierbaren Patienten ist Lenalidomid seit 2015 auch in der Erstlinientherapie zugelassen. Grundlage dieser Zulassung war die FIRST-Studie (4). Sie ist eine randomisierte, doppelverblindete Phase-III-Studie (n=1.623), die bewies, dass die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason einen Vorteil im Vergleich zur Kombinationstherapie Melphalan-Prednison-Thalidomid (MPT) bringt. Nicht-transplatierbare Patienten mit MM profitieren von Lenalidomid in der Erstlinie mit einem medianen Überlebensvorteil von circa 10 Monaten im Vergleich zur MPT-Therapie (mOS im Lenalodimid-Arm 59,1 Monate, bei MPT-Regime 49,1 Monate, HR=0,78; p=0,00234) (5).

Im Februar 2017 erfolgte nun die Zulassung von Lenalidomid in der Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem MM nach autoSCT. Diese jüngste Zulassung basiert auf 2 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studien CALGB 100104 und IFM 2005-02 (6, 7). Die Ergebnisse dieser Studien zeigen einen signifikanten Vorteil von Lenalidomid in der Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo. In beiden Studien war das mediane PFS (mPFS) als Endpunkt festgelegt. In der CALGB 100104-Studie lag das mPFS bei 56,9 Monaten unter Lenalidomid in der Erhaltungstherapie, während es bei Placebo 29,4 Monate betrug (HR=0,61; p<0,001) (8). In der IFM 2005-02-Studie lag das mPFS unter Lenalidomid in der Erhaltungstherapie bei 44,4 Monaten im Vergleich zu Placebo mit 23,8 Monaten (HR=0,57; p<0,001) (8). Die Studien zeigten auch, dass das Gesamtüberleben um 1,5-2 Jahre verlängert war bei Patienten, die Lenalidomid in der Erhaltungstherapie bekommen haben, im Gegensatz zu Patienten ohne Erhaltungstherapie (1). Wie lange die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid gegeben werden kann, ist bisweilen noch nicht endgültig geklärt. Die Empfehlungen von Einsele und Goldschmidt sind: „Bei guter Verträglichkeit kann man Lenalidomid solange geben, wie es vertragen wird, oder bis die Erkrankung wieder an Aktivität gewinnt.“ Nach kompletter Remission (CR) erfolgt eine regelmäßige Untersuchung auf verbliebende Tumorzellen im Blut, dabei ist das Ziel der Behandlung eine MRD-Negativität (minimal residual disease), die mittels PCR, FACS oder PET in Zukunft auch durch Next Generation Sequencing (NGS) überprüft wird. Die Bestimmung der MRD ist jedoch keine Standardmethode in der Therapie des multiplen Myeloms. Auch bei MRD-Negativität sollte laut Expertenmeinungen weiter Lenalidomid in der Erhaltungstherapie verabreicht werden, da eine Immunmodulation unter Lenalidomid erfolgt und verbliebende Tumorzellen gegebenenfalls eliminiert werden. Beim multiplen Myelom stellt vor allem die Behandlung von älteren Patienten > 70 Jahre und die Hochrisiko-Patienten mit genetischer Instabilität (del17p, Amplifikation von Chr 1q21, Translokation t4;14) den Arzt vor große Herausforderungen. „Die Immuntherapien in Kombination mit Lenalidomid könnten in Zukunft die Therapie für diese Patienten verbessern“, so Einsele.

10 Jahre in die Zukunft geblickt, schauen die Experten optimistisch auf die Myelom-Therapie. „Die Entwicklung neuer Medikamente geht immer schneller voran, die personalisierte Medizin wird für immer mehr Patienten zugänglich sein und einige Subgruppen können möglicherweise sogar geheilt werden.“ Die PD-1-Antikörper- und die CAR-T-Zell-Therapie bietet hierbei erhebliche Potenz für die Zukunft. Studien zu BCMA (B-cell maturation antigen) CAR-T-Zellen, die auf dem kommenden ESMO vorgestellt werden zeigen vielversprechende Daten für die Therapie der Zukunft.
jp
Pressegespräch: “Meilensteine in der Hämatologie – Celgene als wichtiger Wegbereiter der Myelom-Therapie”, 14.06.17, München; Veranstalter: Celgene
Literatur:

(1) Attal M et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 8001) and oral presentation at ASCO 2016.
(2) Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2007; 357:2123-32.
(3) Weber DM et al. N Engl J Med 2007;357: 2123-32.
(4) Benboubker L et al. N Engl J Med 2014;371: 906-917.
(5) Facon T et al. ASH 2016, Abstract #241.
(6) McCarthy PL et al. N Engl J Med 2007;366(19) 1770-81.
(7) Attal M et al. N Engl J Med 2012;366:1782-91.
(8) Fachinformation REVLIMID®, Stand Februar 2017.
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